Witamy w serwisie
 ALEXA

Artykuły
www.leukemia.prv.pl
0609 022 286
jjanos@poczta.onet.pl

Witamy w dziale artykuły. 
Zamieszczamy tutaj publikacje na tematy hematologiczne i onkologiczne

Artykuł 1
Jerzy R. Kowalczyk 
Leczenie grzybic narządowych u dzieci 



Nie ma w pełni skutecznych metod leczenia pełnoobjawowej grzybicy narządowej. Dostępne obecnie leki wykazują działanie toksyczne na wiele narządów, dlatego ich dawkowanie musi być stosunkowo małe.



Współczesne metody leczenia chorób nowotworowych u dzieci, oparte na wielolekowej, intensywnej chemioterapii, umożliwiają wyleczenie większości pacjentów. Zaobserwowano jednak wzrost liczby bezpośrednich powikłań, w tym różnego rodzaju infekcji. Mimo coraz doskonalszych leków skierowanych przeciwko drobnoustrojom, zakażenia wciąż stanowią jedno z największych zagrożeń dla tej grupy pacjentów. Często bowiem są to pacjenci w neutropenii, a zarazem są leczeni immunosupresyjnie. 


Z drugiej strony świat drobnoustrojów charakteryzuje się dużą zmiennością i umiejętnością dostosowywania się do warunków środowiskowych, w tym również do obecności leków mających za zadanie ich niszczenie. Te zależności sprawiają, że w ciągu ostatnich lat istotnym problemem dla pacjentów leczonych z powodu chorób nowotworowych lub poddawanych transplantacji stają się zakażenia grzybicze. Według wielu analiz, zakażenia grzybicze stanowią około 9-10% wszystkich infekcji (1, 2, 3). Najczęstsze są infekcje wywołane przez Candida (85,6%), a na drugim miejscu infekcje Aspergillus (1,3%). Pozostałe patogeny grzybicze powodują około 11% zakażeń tymi drobnoustrojami (1, 3, 4, 5).



Czynniki zakażeń grzybiczych



Na wzrost częstości zakażeń grzybiczych wpływają następujące czynniki: 


- intensywne leczenie chorób nowotworowych;
- przeszczepy szpiku i innych narządów;
- agresywne leczenie chorych w oddziałach intensywnej opieki medycznej;
- stosowanie centralnych cewników żylnych, sztucznych zastawek etc.;
- stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum;
- szerokie zastosowanie żywienia parenteralnego; zwłaszcza lipidów;
- podróże do krajów, gdzie występują grzybice endemiczne;
- narastanie narkomanii (stosowanie narkotyków dożylnie);
- dłuższe przeżycie chorych na AIDS.


Zagrażające życiu infekcje grzybicze rozwijają się u 20-30% chorych z ostrą białaczką (głównie z ostrą białaczką szpikową - AML), u 10-15% chorych z chłoniakami, u 5% chorych z nowotworami litymi (1, 3, 6). Grzyby oportunistyczne u osób zdrowych wywołują zakażenia samoograniczające się, ale u chorych w immunosupresji przebiegają często jako ciężkie zakażenia inwazyjne (aspergillosis, candidiasis, cryptococcosis, mucormycosis, fusariosis) (2). Inne grzyby patogenne występują niemal wyłącznie u chorych w immunosupresji (blastomycosis, coccidiomycosis, paracoccidiomycosis, histoplasmosis) (1).


Immunosupresja niewątpliwie zwiększa ryzyko grzybicy inwazyjnej.



Immunosupresja



Do immunosupresji dochodzi najczęściej w:


- białaczce, chłoniakach;
- leczeniu immunosupresyjnym: sterydy, leki przeciwnowotworowe, cyklosporyna, takrolimus;
- transplantacji szpiku lub narządów;
- AIDS;
- neutropenii jako objawie choroby lub zaburzeniu polekowym;
- chorobach tkanki łącznej leczonych lekami immunosupresyjnymi;
- oddziałach intensywnej opieki medycznej, np. po rozległych urazach, operacjach przewodu pokarmowego, perforacjach, z CCŻ, żywieniu parenteralnym, leczeniu antybiotykami o szerokim spektrum, z niewydolnością wielonarządową, u noworodków;
- cukrzycy z ketoacidozą;
- przypadku leczenia chelatującego z użyciem deferoksaminy (desferalu);
- przewlekłej choroby ziarniniakowej.


Gdy rosną wskaźniki infekcji grzybiczych, obserwuje się wysoką śmiertelność pacjentów z tymi zakażeniami. Większość analiz wskazuje, że śmiertelność występuje u około 50%, a u pacjentów po transplantacji szpiku w przypadku zakażeń Aspergillus sp. - aż 90% (7, 8, 9). W tych grupach pacjentów należy brać pod uwagę następujące czynniki warunkujące rozwój inwazyjnego zakażenia grzybiczego:


- narażenie (ekspozycja) na zakażenie;
- dawka zakażająca;
- wirulencja grzyba;
- stan immunologiczny chorego:
- rodzaj schorzenia podstawowego,
- rodzaj leczenia immunosupresyjnego,
- wcześniej przebyte zakażenie grzybicze.


Określenie stopnia ryzyka zakażenia grzybiczego u pacjenta jest niezwykle istotne z punktu widzenia klinicznego, ponieważ w diagnostyce grzybic narządowych nie ma obecnie dobrych metod. Identyfikacja drobnoustrojów w hodowli jest długa i trwa od około tygodnia do czterech tygodni, nie zawsze dając efekt (4, 5, 10). Testy serologiczne mają ograniczone zastosowanie ze względu na małą specyficzność i czułość. Nie są dostępne dla wczesnej i szybkiej diagnostyki kandydiazy i aspergillozy. Wśród badań przyspieszających diagnozę grzybic narządowych należy wymienić tomografię komputerową (płuc, wątroby, śledziony, centralnego układu nerwowego), BAL (pełna ocena mykologiczna - posiew, preparat histopatologiczny, antygen aspergillus, PCR), testy serologiczne określające swoiste antygeny grzybów.



Zasady leczenia zakażeń grzybiczych u dzieci

W leczeniu zakażeń grzybiczych możliwe są następujące strategie terapeutyczne:


- profilaktyka;
- leczenie empiryczne;
- leczenie wyprzedzające pre-emptive;
- leczenie celowane udokumentowanej grzybicy inwazyjnej.


Profilaktyczne stosowanie leków przeciwgrzybiczych budzi wiele kontrowersji (4, 7, 11). Dotychczas nie stwierdzono, aby korzyści takiego postępowania były większe niż negatywne konsekwencje. Profilaktyka powinna być stosowana w ściśle określonych przypadkach, głównie u pacjentów z grup najwyższego ryzyka. Niestety, to postępowanie najczęściej jest nadużywane u pacjentów z niskim ryzykiem. Nadużywane jest podawanie leków z grupy azoli, w małych dawkach.


Leczenie profilaktyczne jest uzasadnione tylko w wybranej grupie pacjentów (po alogenicznym przeszczepieniu szpiku, przeszczepach narządów, np. wątroby, u chorych ze wznową białaczki poddawanych leczeniu ratującemu, w okresie indukcji remisji w ostrej białaczce szpikowej lub w białaczkach opornych na leczenie, gdy przedłuża się okres neutropenii). Stosowane leki to: itraconazol, flukonazol, amfoterycyna B.


Należy pamiętać, że:


- flukonazol nie działa na Aspergillus, Mucormycosis ani Candida non-albicans, a w przypadku szerokiego stosowania wzrasta kolonizacja C. krusei i C. glabrata;
- itrakonazol podawany w kapsułkach jest słabo wchłaniany, dlatego musi być podawany w dużych dawkach, powinno się również monitorować jego poziom we krwi;
- zdecydowanie lepiej wchłania się itraconazol w roztworze (2,5 mg/kg/db);
- amfoterycyna B jest skuteczna w profilaktyce raczej w dawkach większych niż 0,25 mg/kg/db.


Możliwe negatywne skutki profilaktyki azolowej to:


- narastanie bakteriemii;
- wzrost zużycia amfoterycyny B;
- gorsza odnowa granulocytów obojętnochłonnych;
- brak wpływu na ostateczne przeżycie;
- większy odsetek GvHD po przeszczepach;
- ryzyko rozwoju zapalenia wątroby;
- pojawianie się szczepów opornych na flukonazol.


Profilaktyka wtórna dotyczy chorych, u których rozpoznawano udokumentowaną grzybicę inwazyjną przy poprzednim epizodzie neutropenii lub immunosupresji, a wymagają oni dalszego leczenia. Dotyczy również tych pacjentów, u których włączono leczenie, gdyż podejrzewano u nich istnienie zakażenia grzybiczego, bez potwierdzenia mikrobiologicznego, histologicznego ani serologicznego inwazyjnej grzybicy, ale mających objawy zakażenia (nawet tylko gorączkujących).


Leczenie empiryczne



Leczenie empiryczne dotyczy najczęściej chorych w neutropenii, gorączkujących dłużej niż 72-96 godzin, mimo stosowania antybiotyków o szerokim spektrum, z wysokim i narastającym CRP, ale przy ujemnych posiewach krwi i płynów ustrojowych. 


Randomizowane badania wykazują, iż u takich pacjentów, mimo stosowania antybiotyków o szerokim spektrum, istnieje 20-40% ryzyka rozwoju inwazyjnej grzybicy (11). Leczenie empiryczne zalecane jest u chorych z grup ryzyka pośredniego wysokiego i wysokiego, gdy:


- brakuje potwierdzonej etiologii zakażenia;
- pacjent w neutropenii nie reaguje na stosowane antybiotyki;
- gorączka utrzymuje się dłużej niż 72-96 godz.


Wczesne leczenie empiryczne może zlikwidować lub zminimalizować ryzyko.


Zasadniczym standardem leczenia empirycznego chorych gorączkujących w neutropenii była do niedawna klasyczna postać amfoterycyny B. Ostatnio jednak wypierają ją liposomalne preparaty amfoterycyny B (np. AmBisome) (7, 12, 13, 14).


Terapia wyprzedzająca nadal jest różnie definiowana: niekiedy jako ukierunkowana profilaktyka, częściej jednak jako intensyfikacja leczenia empirycznego, gdy więcej danych przemawia za prawdopodobną grzybicą inwazyjną. Określenie to dotyczy intensyfikacji leczenia u pacjenta z grupy wysokiego ryzyka inwazyjnej grzybicy, u którego są obecne cechy kliniczne i/lub mykologiczne potwierdzenie grzybicy. Stosowanymi lekami w terapii wyprzedzającej są: itraconazol (roztwór doustny 2,5-5 mg/kg/db), amfoterycyna B konwencjonalna lub postać liposomalna, a niekiedy tylko flukonazol.


W celu skutecznego leczenia grzybic inwazyjnych u dzieci muszą być spełnione następujące warunki: 


- wczesne rozpoczęcie skutecznego leczenia i dążenie do potwierdzenia rozpoznania równolegle z leczeniem;
- poprawa stanu immunologicznego pacjenta.



Aspergilloza



1. Profilaktyka w aspergillozie (tylko u chorych z grupy pośredniego wysokiego i wysokiego ryzyka):


- Itraconazol 400 mg/db/roztwór doustny;
- Ambisome 2 mg/kg 3 razy w tygodniu;
- Amfoterycyna B aerosol 10 mg/inhalację 3 razy dziennie (niekiedy zła tolerancja - wymioty, nudności - ostrożnie u chorych na astmę, gdyż może nasilać duszność). Należy jednak pamiętać, że skuteczność inhalacji z amfoterycyną B nie jest udokumentowana.


2. Profilaktyka wtórna:


Amfoterycyna B 0,6-1 mg/kg/db lub inne formy leku np. AmBisome włączyć równocześnie z chemioterapią albo z chwilą pojawienia się neutropenii. 
Zawsze rozważać usunięcie chirurgiczne pozostałych ognisk choroby przed kontynuacją leczenia immunosupresyjnego.


3. Zasady leczenia w aspergillozie


Amfoterycyna B 1-1,5 mg/kg/db: czas leczenia - nie krócej niż 14 dni, zawsze do chwili normalizacji liczby granulocytów i ustąpienia wszystkich objawów 
lub
AmBisome 3-5 mg/kg/db, czas leczenia jak wyżej
lub
Amphocil 3-4 mg/kg/db, czas leczenia jak wyżej
lub
Abelcet 5 mg/kg/db, czas leczenia jak wyżej
lub
Itraconazol 400-600 mg/db w pierwszych czterech dniach, następnie 2 razy 200 mg/db, czas leczenia jak wyżej.


Aspergilloma bezwzględnie wymaga usunięcia chirurgicznego w osłonie amfoterycyny B. Do jamy grzybniaka można też podawać 10-20 mg amfoterycyny B w 10-20 ml Aq. destilata 2-3 razy/tydzień przez około sześć tygodni. Pozostałe zmiany ogniskowe, jeżeli chory wymaga dalszej chemioterapii lub leczenia immunosupresyjnego, należy również usunąć. 



Kandydiaza



Jeżeli u pacjenta nie stwierdza się neutropenii, należy usunąć wszelkie cewniki centralne. Przy wrażliwości Candida albicans na flukonazol podajemy ten lek w dawce 800 mg (dawka nasycająca), a następnie 400 mg/db przez dwa tygodnie. Można też podawać: 


Amfoterycynę B: 0,5-1 mg/kg/db przez dwa tygodnie
lub
Abelcet 5 mg/kg/ db
lub
AmBisome 1-3 mg/kg/db
lub
Amphocil 2-6 mg/kg/db.


Jeżeli pacjent jest w neutropenii, należy wówczas również usunąć wszelkie cewniki centralne, a w leczeniu zastosować:


Amfoterycynę B 1 mg/kg/db, ewentualnie + flucytozyna
lub
AmBisome 1 - 3 mg/kg/db.



Ostra kandydiaza rozsiana



W przypadku ostrej kandydiazy rozsianej należy podawać amfoterycynę B 1 mg/kg/db przez 4-6 tygodni z lub bez flucytozyny (Ancotil) 100-200 mg/kg w czterech dawkach podzielonych. Lipidowe lub liposomalne formy amfoterycyny należy brać pod uwagę u chorych ze znacznymi objawami ubocznymi po klasycznej amfoterycynie B albo gdy nie ma dobrej odpowiedzi na leczenie klasyczne. Wówczas podajemy AmBisome 1-3 mg/kg/db. Flukonazol w dużych dawkach może być stosowany tylko wtedy, gdy patogen jest wrażliwy na ten lek, a pacjent jest w dobrym stanie ogólnym. Lek ten wydala się w stanie niezmienionym przez nerki, a ponadto osiąga wysokie stężenia w ciałku szklistym, więc jest przydatny w zakażeniach dróg moczowych i w Candida endophthalmitis. 


W przypadkach Candida meningitis należy podawać amfoterycynę B 1 mg/kg/db + flucytozynę 25 mg/kg cztery razy dziennie. 


W Candida esophagitis - flukonazol 100-200 mg/db przez 2-3 tygodnie. Jeżeli nie ma poprawy, neutropenia przedłuża się lub stwierdza się zakażenie Candida nonalbicans, wówczas należy włączyć amfoterycynę B 0,3-0,7 mg/kg/db przez 2-3 tygodnie, ewentualnie itrakonazol płyn doustnie 200 mg/db-400mg/db.


Przedstawione powyżej postępowanie terapeutyczne u dzieci z zakażeniami grzybiczymi wskazuje znaczne ograniczenia. Należy mieć świadomość, iż nie ma w pełni skutecznych metod leczenia pełnoobjawowej grzybicy narządowej. Dostępne obecnie leki wykazują działanie toksyczne na wiele narządów, dlatego ich dawkowanie musi być stosunkowo małe. 


Podejmowane są wysiłki i badania dotyczące nowych leków przeciwgrzybiczych, których mechanizm działania byłby dostosowany do specyficznych, unikalnych dla komórki grzybów, szczegółów budowy i tworzenia ściany komórki. Działanie takich leków nie wywoływałoby uszkodzeń komórek ssaków, a równocześnie wykazywało większą skuteczność terapeutyczną.

prof. dr hab. med. Jerzy R. Kowalczyk
kierownik Kliniki Hematologii i Onkologii Dziecięcej AM
w Lublinie

Artykuł 2
Niniejszy artykuł, przygotowany przez IDSA Fever and Neutropenia Guidelines Panel, zawiera uaktualnione wytyczne IDSA opracowane 10 lat temu, dotyczące stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych u chorych z neutropenią i gorączką o niewyjaśnionej etiologii.1 
Definicje 

Za gorączkę uznaje się temperaturę >=38,3°C w pojedynczym pomiarze w jamie ustnej lub temperaturę >=38°C utrzymująca się >=1 godzinę. Neutropenia oznacza liczbę neutrofilów <500/mm3 lub <1000/mm3, jeśli przewiduje się jej dalszy spadek do <500/mm3. 

Ocena wstępna 

Należy ustalić, czy ryzyko wystąpienia powikłań u chorego jest małe i czy istnieją wskazania do zastosowania wankomycyny. 

Antybiotykoterapia początkowa 

Antybiotykoterapia doustna. Dopuszczalna tylko u chorych dorosłych obciążonych małym ryzykiem. Stosować cyprofloksacynę wraz z amoksycyliną z klawulanianem. 
Monoterapia, gdy nie ma wskazań do stosowania wankomycyny. Zastosować jeden z następujących leków: cefepim, ceftazydym, imipenem lub meropenem. 
Leczenie dwoma antybiotykami bez wankomycyny. Zastosować aminoglikozyd i jeden z następujących antybiotyków: penicylinę aktywną wobec Pseudomonas, cefalosporynę (cefepim lub ceftazydym) lub karbapenem. 
Leczenie wankomycyną w połączeniu z jednym lub dwoma antybiotykami, gdy istnieją wskazania do stosowania wankomycyny. Zastosować wankomycynę w połączeniu z: cefepimem lub ceftazydymem i ewentualnie aminoglikozydem; karbapenemem i ewentualnie aminoglikozydem; penicyliną aktywną wobec Pseudomonas i aminoglikozydem. 

Modyfikacja antybiotykoterapii w pierwszym tygodniu leczenia 

Gdy gorączka ustąpiła w ciągu 3-5 dni leczenia. Jeśli zidentyfikowano czynnik etiologiczny, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować, wybierając najbardziej właściwy antybiotyk (lub antybiotyki). Jeśli nie wykryto czynnika etiologicznego, a chory od początku należał do grupy małego ryzyka i zastosowano u niego antybiotykoterapię doustną bez wystąpienia powikłań - kontynuować leczenie tym samym antybiotykiem. Jeśli chory od początku należał do grupy małego ryzyka, ale otrzymał antybiotyki dożylne bez wystąpienia powikłań, to po 48 godzinach można antybiotyki dożylne zastąpić doustnymi: u dorosłych zastosować cyprofloksacynę i amoksycylinę z klawulanianem, a u dzieci cefiksym. U chorych obciążonych dużym ryzykiem należy kontynuować niezmienioną antybiotykoterapię dożylną. 
Gdy gorączka utrzymuje się w ciągu pierwszych 3-5 dni leczenia. Ocenić skuteczność leczenia w 3. dniu. Jeśli stan kliniczny chorego się nie pogorszył, kontynuować leczenie tymi samymi antybiotykami. Odstawić wankomycynę, jeśli wyniki posiewów są ujemne. Jeśli nastąpiło pogorszenie - zmienić antybiotyki. Jeśli gorączka utrzymuje się >5 dni, rozważyć dodanie leku przeciwgrzybiczego i ewentualnie zmienić antybiotyki. 

Czas trwania antybiotykoterapii 

Gdy w 3. dniu leczenia chory nie gorączkuje. Jeśli liczba neutrofilów wynosi >=500/mm3 przez 2 kolejne dni, nie wykryto ogniska zakażenia, a wyniki posiewów są ujemne i chory nie gorączkuje przez >=48 godzin - zaprzestać podawania antybiotyków. Jeśli w 7. dniu leczenia liczba neutrofilów wynosi <500/mm3, a chory od początku należał do grupy małego ryzyka, nie wystąpiły u niego powikłania i nie gorączkuje przez 5-7 dni - zaprzestać podawania antybiotyków. U chorych obciążonych dużym ryzykiem, u których w trakcie leczenia nie wystąpiły powikłania - kontynuować niezmienioną antybiotykoterapię. 
W 3. dniu leczenia chory nadal gorączkuje. Jeśli liczba neutrofilów wynosi >=500/mm3 przez 4-5 dni - zaprzestać podawania antybiotyków. Jeśli liczba neutrofilów wynosi <500/mm3 - ponownie ocenić chorego i kontynuować antybiotykoterapię przez kolejne 2 tygodnie. Jeśli nie wykryto ogniska zakażenia - ponownie ocenić chorego i rozważyć zaprzestanie podawania antybiotyków. 

Stosowanie leków przeciwwirusowych 

Nie zaleca się rutynowego stosowania leków przeciwwirusowych. Leczenie przeciwwirusowe jest wskazane tylko wtedy, gdy istnieją kliniczne lub laboratoryjne cechy zakażenia wirusowego. 

Przetaczanie granulocytów 

Na ogół nie zaleca się rutynowego przetaczania granulocytów. 

Stosowanie czynników stymulujących kolonie 

Nie zaleca się rutynowego stosowania czynników stymulujących kolonie, natomiast powinno się je rozważyć w pewnych sytuacjach spodziewanego pogorszenia przebiegu choroby. 

Profilaktyka antybiotykowa u niegorączkujących chorych z neutropenią 

Nie zaleca się rutynowego stosowania profilaktyki antybiotykowej ze względu na narastającą lekooporność drobnoustrojów. Wyjątek stanowi stosowanie kotrimoksazolu w celu zapobiegania pneumocystozowemu zapaleniu płuc. Profilaktyka przeciwgrzybicza z zastosowaniem flukonazolu oraz profilaktyka przeciwwirusowa z zastosowaniem acyklowiru lub gancyklowiru jest uzasadniona u chorych poddawanych allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych krwi. 

Wprowadzenie 
Niniejszy artykuł, przygotowany przez IDSA Fever and Neutropenia Guidelines Panel, zawiera uaktualnione wytyczne IDSA opracowane 10 lat temu, a następnie zweryfikowane w 1997 roku1 (p. Med. Prakt. 7-8/98, s. 165-203 - przyp. red.), dotyczące zasad stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych u chorych z neutropenią i gorączką o nieustalonej etiologii. Ich celem jest ułatwienie internistom, pediatrom i lekarzom rodzinnym leczenia gorączkujących chorych z neutropenią w przebiegu nowotworów złośliwych lub innych chorób związanych z supresją szpiku kostnego. Wytyczne zostały opracowane przez zespół ekspertów w dziedzinie onkologii i chorób zakaźnych, zrecenzowane przez zewnętrzną grupę doświadczonych praktyków, zweryfikowane i zatwierdzone przez Practice Guidelines Committee i przyjęte w formie opublikowanej przez IDSA. 
Należy pamiętać, że prezentowane wytyczne mają charakter ogólny i muszą być stosowane rozważnie z uwzględnieniem indywidualnej charakterystyki chorego, rodzaju zakażenia, miejsca leczenia, wrażliwości drobnoustrojów na leki, przyczyny neutropenii oraz spodziewanego czasu jej trwania. Zalecenia w miarę możliwości opierają się na publikacjach naukowych i recenzowanych doniesieniach na zjazdach krajowych i międzynarodowych. W przypadkach, w których nie można było sformułować zaleceń, najczęściej z powodu braku odpowiednich danych naukowych, Zespół ds. Wytycznych IDSA przedstawił własne propozycje oparte na uzgodnionej opinii swoich członków, mających ogromne doświadczenie w leczeniu chorych z neutropenią. Przy opracowywaniu wytycznych wykorzystano dane dotyczące głównie chorych na choroby rozrostowe układu chłonnego i krwiotwórczego, ale mają one także zastosowanie u gorączkujących chorych z neutropenią w przebiegu innych nowotworów. Członkowie Zespołu próbowali określić siłę poszczególnych zaleceń lub stwierdzeń, posługując się klasyfikacją opisaną w wytycznych z 1997 roku (tab. 1).1 
Tabela 1. Klasyfikacja zaleceń w wytycznych postępowania klinicznego opracowana przez Infectious Society of America i United States Public Health Service 

Kategoria, stopień Definicja 
siła zalecenia 
A wiarygodne dane przemawiające za stosowaniem danej interwencji 
B umiarkowane dane przemawiające za stosowaniem danej interwencji 
C słabe dane przemawiające za stosowaniem danej interwencji 
D umiarkowane dane przemawiające za niestosowaniem danej interwencji 
E wiarygodne dane przemawiające za niestosowaniem danej interwencji 
jakość (wiarygodność) danych 
I dane z >=1 prawidłowo zaplanowanego i przeprowadzonego badania klinicznego z randomizacją 
II dane z >=1 prawidłowo zaplanowanego i przeprowadzonego badania klinicznego bez randomizacji; z badań kohortowych lub kliniczno-kontrolnych (najlepiej przeprowadzonych w więcej niż 1 ośrodku); analiza trendów w więcej niż jednej grupie, uderzające wyniki badań bez grupy kontrolnej 
III opinie uznanych autorytetów, oparte na doświadczeniu klinicznym, badaniach opisowych lub raportach grup ekspertów 


Kategorie A-E określają siłę zalecenia, a cyfry I-III - jakość (wiarygodność) danych, na których zostało ono oparte. Ocena została przedstawiona w nawiasach po każdym zaleceniu. Chcemy podkreślić, że nie ma uniwersalnego schematu postępowania, leku (lub zestawu leków) ani też ściśle określonego czasu trwania antybiotykoterapii, które byłyby odpowiednie dla każdego gorączkującego chorego z neutropenią. Jeśli istnieje taka możliwość, warto skonsultować się ze specjalistą chorób zakaźnych, mającym odpowiednią wiedzę na temat zakażeń u chorych z niedoborami odporności. 
Większość informacji i zaleceń zawartych w 23-stronicowych wytycznych z 1997 roku1 jest wciąż aktualna. W celu ułatwienia korzystania z nowych wytycznych część informacji i piśmiennictwa z wydania z 1997 roku została pominięta. Nie poruszyliśmy postępowania w przypadku alergicznych i innych reakcji niepożądanych na leki, ponieważ dane dotyczące tego problemu u chorych z neutropenią są skąpe. Ogólne zasady postępowania w takich przypadkach u chorych bez niedoborów odporności mają również zastosowanie u chorych z neutropenią. 

Cechy kliniczne chorego z neutropenią 
U co najmniej połowy gorączkujących chorych z neutropenią występuje jawne lub utajone zakażenie, a u co najmniej 1/5 chorych z liczbą neutrofilów <100/mm3 występuje bakteriemia. Drobnoustroje wywołujące bakteriemię wymieniono w tabeli 2. 
Tabela 2. Bakteryjne czynniki etiologiczne gorączki u chorych z neutropenią 

Gram-dodatnie ziarenkowce i pałeczki 
Staphylococcus sp.* 
koagulazo-dodatnie (Staphylococcus aureus) 
koagulazo-ujemne (Staphylococcus epidermidis i in.) 
Streptococcus sp.* 
Streptococcus pneumoniae 
Streptococcus pyogenes 
paciorkowce zieleniące 
Enterococcus faecalis/faecium* 
Corynebacterium sp.* 
Bacillus sp. 
Listeria monocytogenes 
Stomatococcus mucilaginosus 
Lactobacillus rhammesus 
Leuconostoc sp. 


Gram-ujemne ziarenkowce i pałeczki 
Escherichia coli* 
Klebsiella sp.* 
Pseudomonas aeruginosa* 
Enterobacter sp. 
Proteus sp. 
Salmonella sp. 
Haemophilus influenzae 
Acinetobacter sp. 
Stenotrophomonas maltophilia 
Citrobacter sp. 
Flavobacterium sp. 
Chromobacterium sp. 
Pseudomonas sp. (inne niż P. aeruginosa) 
Legionella sp. 
Neisseria sp. 
Moraxella sp. 
Eikenella sp. 
Kingella sp. 
Gardnerella sp. 
Shigella sp. 
Erwinia sp. 
Serratia marcescens 
Hafnia sp. 
Flavimonas oryzihabitan 
Achromobacter xylosoxidans 
Edwardsiella sp. 
Providencia sp. 
Morganella sp. 
Yersinia enterocolitica 
Capnocytophaga sp. 
Alcaligenes xylosoxidans 
Vibrio parahaemolyticus 
Chryseobacterium meningosepticum 
Burkholderia cepacia 
Fusobacterium nucleatum 
Leptotrichia buccalis 
Methylobacterium sp. 


beztlenowe ziarenkowce i pałeczki 
Bacteroides sp. 
Clostridium sp. 
Fusobacterium sp. 
Propionibacterium sp. 
Peptococcus sp. 
Veillonella sp. 
Peptostreptococcus sp. 



* najczęstsze przyczyny bakteriemii 

Grzyby są częstym czynnikiem etiologicznym wtórnych zakażeń u chorych leczonych antybiotykami o szerokim spektrum działania, ale mogą również wywoływać zakażenia pierwotne. 
Pierwotne ognisko zakażenia często jest zlokalizowane w przewodzie pokarmowym, gdzie uszkodzenie błony śluzowej przez chemioterapię przeciwnowotworową umożliwia inwazję drobnoustrojów oportunistycznych. Podobnie, uszkodzenie powłok w trakcie zabiegów inwazyjnych, takich jak wprowadzanie kaniul i cewników naczyniowych, często otwiera drogę drobnoustrojom. 

Definicje 

Gorączka 
Temperatura ciała wyraźnie wyższa od normalnej oznacza stan gorączkowy. W praktyce za gorączkę uznaje się temperaturę >=38,3°C w pojedynczym pomiarze w jamie ustnej, bez ewidentnej przyczyny środowiskowej. Temperatura >=38°C utrzymująca się >=1 godzinę oznacza stan gorączkowy. 
Neutropenia 
Gdy liczba neutrofilów spada poniżej 1000/mm3, należy się spodziewać zwiększonej podatności na zakażenia, których częstość i stopień ciężkości są odwrotnie proporcjonalne do liczby neutrofilów.2-4 Ryzyko zakażenia jest znacznie większe u chorych z liczbą neutrofilów <500/mm3 niż u tych, u których wynosi ona <1000/mm3, a jeszcze większe u tych, u których spada ona do wartości =<100/ mm3. Poza liczbą krążących neutrofilów na ryzyko zakażenia w dużym stopniu wpływa czas utrzymywania się neutropenii. Mała liczba neutrofilów i długi czas trwania neutropenii (tzn. <500/mm3 przez 10 dni) są głównymi czynnikami ryzyka rozwoju zakażenia.2,5 Poza zmianą liczby neutrofilów niebezpieczeństwo zakażenia u chorych z neutropenią zwiększają również zaburzenia fagocytozy oraz inne zaburzenia odporności. 
Diagnostyka 
U chorego z ciężką neutropenią, zwłaszcza z towarzyszącą niedokrwistością, objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia mogą być niewielkie lub w ogóle nieobecne.6 Bakteryjne zakażenie skóry przebiega bez typowych objawów zapalenia tkanki łącznej (stwardnienia, rumienia i krost), zapalenie płuc bez nacieków w radiogramie klatki piersiowej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych - bez pleocytozy w płynie mózgowo-rdzeniowym, a zakażenie układu moczowego - bez ropomoczu. Niemniej jednak zawsze należy poszukiwać dyskretnych objawów, na przykład bólu w okolicach, w których najczęściej rozwija się zakażenie. Do miejsc tych należą: ozębna, gardło, dolna część przełyku, płuca, odbytnica i odbyt, oczy (dno) oraz skóra, w tym miejsca, w których pobierano szpik, wprowadzono kaniulę do naczynia, oraz tkanki wokół paznokci. 
Należy niezwłocznie pobrać materiał na posiew w kierunku bakterii i grzybów. Jeśli wprowadzono cewnik do żyły głównej, niektórzy specjaliści, a także nowe "Wytyczne IDSA dotyczące postępowania w zakażeniach związanych z cewnikami naczyniowymi"7, zalecają, by pobrać przynajmniej jedną próbkę krwi na posiew z kanału (kanałów) cewnika oraz z żyły obwodowej. Inni uważają, że jedynym wiarygodnym badaniem jest posiew krwi z cewnika umieszczonego w żyle głównej.8,9 Wykonanie ilościowych posiewów krwi nie jest rutynowo zalecane u wszystkich chorych, ale może być przydatne u chorych, u których podejrzewa się zakażenie związane z cewnikiem naczyniowym: w takich przypadkach należy porównać wynik posiewu krwi pobranej przez cewnik i krwi z żyły obwodowej.7,10 Bakteriemia dużego stopnia (>500 jednostek tworzących kolonie/ml) wiąże się z cięższym przebiegiem i większą śmiertelnością niż bakteriemia o mniejszym nasileniu.11 Wynik posiewu bakterii i grzybów zależy od zastosowanego systemu hodowli12 oraz objętości próbki krwi13. Laboratorium diagnostyki mikrobiologicznej musi dysponować najnowszymi metodami izolacji i identyfikacji drobnoustrojów wywołujących zakażenia u chorych z neutropenią. Jeśli w okolicy wprowadzenia cewnika do naczynia występują zmiany zapalne lub wyciek płynu wysiękowego, należy wykonać preparat barwiony metodą Grama oraz posiew w kierunku bakterii i grzybów. Jeśli takie zmiany długo się utrzymują, należy wykonać barwienie i posiew w kierunku prątków niegruźliczych.14 
Jeśli nie ma objawów zakażenia, rutynowe posiewy materiału z nozdrzy przednich, jamy ustnej i gardła oraz odbytu, a także posiewy moczu wnoszą niewiele klinicznie istotnych informacji, mogą mieć natomiast znaczenie dla kontroli zakażeń. Posiew wymazu z nozdrzy przednich może ujawnić obecność gronkowców metycylinoopornych, pneumokoków penicylinoopornych lub grzybów z rodzaju Aspergillus, a wymazów z odbytu - Pseudomonas aeruginosa, wieloopornych pałeczek Gram-ujemnych lub enterokoków opornych na wankomycynę. Dane takie mogą być wykorzystane w programie kontroli zakażeń. Stwierdzenie obecności Candida tropicalis oznacza zwiększone ryzyko zakażenia tym grzybem.15 
W przypadku wystąpienia biegunki o podejrzewanej etiologii infekcyjnej należy postępować zgodnie z "Wytycznymi IDSA dotyczącymi postępowania w biegunce infekcyjnej"16 (p. Med. Prakt. 7-8/2002, s. 169-181 - przyp. red.). Posiewy moczu są wskazane u chorych z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami zakażenia układu moczowego, z cewnikiem w pęcherzu moczowym lub z odchyleniami w badaniu ogólnym moczu. Nie zaleca się rutynowego badania płynu mózgowo-rdzeniowego; wyjątek stanowi podejrzenie zakażenia ośrodkowego układu nerwowego u chorego bez małopłytkowości. U każdego chorego z objawami zakażenia układu oddechowego należy wykonać radiogram klatki piersiowej. Niektórzy specjaliści zalecają wykonanie radiogramu klatki piersiowej u każdego chorego, który ma być leczony ambulatoryjnie, nawet jeśli nie ma żadnych objawów zakażenia dróg oddechowych. Wyjściowy radiogram bywa przydatny u chorych z neutropenią, u których w późniejszym okresie pojawiają się objawy ze strony układu oddechowego lub nacieki w płucach, ale jego rutynowe wykonywanie jest nieopłacalne. Tomografia komputerowa o dużej rozdzielczości ujawnia zapalenie płuc u ponad połowy gorączkujących chorych z neutropenią i prawidłowym radiogramem klatki piersiowej.17 U chorych ze zmianami skórnymi o podejrzewanej etiologii infekcyjnej należy pobrać materiał (wycinek lub aspirat) do badań cytologicznych i mikrobiologicznych (barwienie metodą Grama i posiew).18 

Do monitorowania toksyczności leków i planowania leczenia wspomagającego niezbędna jest systematyczna ocena morfologii krwi oraz stężeń kreatyniny i mocznika w surowicy. W trakcie intensywnej antybiotykoterapii badania te należy wykonywać co najmniej raz na 3 dni. Stosowanie niektórych leków, takich jak amfoterycyna B, wymaga częstszego oznaczania kreatyniny i elektrolitów. U chorych z powikłaniami lub z podejrzeniem uszkodzenia wątroby zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz w surowicy. U gorączkujących chorych z neutropenią może dochodzić w przebiegu bakteriemii do zmian stężeń białka C-reaktywnego, IL-6, IL-8 i prokalcytoniny,19-22 ale korelacja nie jest wystarczająco silna, by zalecać ich rutynowe oznaczanie. 

Zalecenia dotyczące diagnostyki 

Wstępna ocena powinna obejmować dokładne badanie przedmiotowe, pełne badanie morfologii krwi, pomiary stężeń kreatyniny i mocznika oraz aktywności aminotransferaz w surowicy i posiew krwi (z żyły obwodowej i[lub] cewnika). Radiogram klatki piersiowej jest wskazany u chorych z podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami zakażenia układu oddechowego oraz w przypadku, gdy planuje się leczenie ambulatoryjne (B-III). 

Antybiotykoterapia początkowa 
U chorych z neutropenią zakażenie może się rozwijać bardzo szybko, a poza tym we wczesnej fazie bywa trudne do rozpoznania. Dlatego też u każdego chorego z neutropenią, u którego wystąpi gorączka, należy natychmiast rozpocząć antybiotykoterapię empiryczną (rys. 1). 


Rys. 1. Algorytm początkowego leczenia chorych z neutropenią i gorączką. Charakterystykę chorych obciążonych małym ryzykiem przedstawiono w tabelach 3 i 4. 

Leczenie empiryczne należy również zastosować u niegorączkujących chorych z neutropenią, jeśli mają objawy sugerujące zakażenie. 
Bakterie Gram-dodatnie (tab. 2) są obecnie odpowiedzialne za 60-70% zakażeń udokumentowanych mikrobiologicznie, ale w niektórych ośrodkach wzrasta częstość zakażeń drobnoustrojami Gram-ujemnymi. Niektóre bakterie Gram-dodatnie mogą być oporne na metycylinę i wykazywać wrażliwość jedynie na wankomycynę, teikoplaninę (nie jest dostępna w USA), chinuprystynę z dalfoprystyną i linezolid. Zakażenia wywoływane przez te drobnoustroje (np. gronkowce koagulazo-ujemne, enterokoki oporne na wankomycynę lub Corynebacterium jeikeium) często przebiegają wolniej, więc kilkudniowe opóźnienie w zastosowaniu swoistej terapii nie musi mieć niekorzystnych następstw, natomiast może przedłużyć hospitalizację. Inne bakterie Gram-dodatnie (S. aureus, paciorkowce zieleniące, pneumokoki) mogą wywoływać zakażenia o bardzo gwałtownym przebiegu, które mogą doprowadzić do poważnych powikłań lub śmierci, jeśli szybko nie zastosuje się leczenia.23,24 Pałeczki Gram-ujemne, a zwłaszcza P. aeruginosa, Escherichia coli i Klebsiella sp. (tab. 2) nadal są bardzo częstymi czynnikami etiologicznymi zakażeń, które trzeba leczyć odpowiednimi antybiotykami.25-29 Zakażenia grzybicze zazwyczaj przebiegają jako nadkażenia, jednak w niektórych przypadkach grzyby z rodzaju Candida i inne mogą wywoływać zakażenia pierwotne. 

Wybierając terapię empiryczną, należy brać pod uwagę rodzaj, częstość występowania oraz lekowrażliwość bakterii izolowanych od innych chorych w danym szpitalu. Zastosowanie określonych antybiotyków może być ograniczone ze względu na dodatkowe okoliczności, takie jak nadwrażliwość chorego na dany lek lub zaburzenie czynności wątroby, nerek bądź innych narządów. Ze względu na nefrotoksyczne działanie cisplatyny, amfoterycyny B, cyklosporyny, wankomycyny i aminoglikozydów należy unikać łączenia tych leków.30 Stężenie antybiotyku w surowicy warto monitorować wtedy, gdy pozwala ono przewidzieć skuteczność terapeutyczną lub działania toksyczne (np. w przypadku aminoglikozydów). 
U większości chorych w trakcie antybiotykoterapii można pozostawić dotychczasowe dojścia naczyniowe (np. cewnik Hickmana i Broviaca lub wejścia podskórne), nawet jeśli w ich okolicy występuje zakażenie lub stwierdza się bakteriemię związaną z obecnością cewnika w naczyniu (A-II). Najczęstszymi drobnoustrojami wywołującymi zakażenia związane z cewnikowaniem naczyń są S. aureus i gronkowce koagulazo-ujemne.31,32 Zakażenia te często leczy się z powodzeniem antybiotykami podawanymi pozajelitowo, bez konieczności usunięcia cewnika, z wyjątkiem sytuacji gdy doszło do zakażenia tunelu podskórnego, w którym znajduje się cewnik (B-II).31 Szansa skuteczności samej antybiotykoterapii jest największa, a ryzyko powikłań najmniejsze w zakażeniach wywoływanych przez gronkowce koagulazo-ujemne. Niemniej jednak bez względu na etiologię, w przypadku nawrotu zakażenia lub braku odpowiedzi na antybiotyki po upływie 2-3 dni terapii, może zaistnieć konieczność usunięcia cewnika. Wystąpienie objawów zakażenia tunelu podskórnego lub jego wejścia, zatorów septycznych, hipotensji związanej z cewnikowaniem oraz niedrożność cewnika stanowią wskazania do jego usunięcia i niezwłocznego wdrożenia antybiotykoterapii (A-II). Usunięcie cewnika wraz ze starannym usunięciem zakażonych tkanek jest również wskazane w przypadku zakażenia prątkami nietypowymi (A-II).33 Bakteriemia wywołana przez gatunki z rodzaju Bacillus, P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, C. jeikeium lub enterokoki oporne na wankomycynę oraz kandydemia7 często słabo odpowiadają na leczenie przeciwdrobnoustrojowe, więc jeśli jest taka możliwość, zaleca się usunięcie cewnika (C-III). 
Zakażenie Acinetobacter często również wymaga usunięcia cewnika. 
Niektórzy badacze proponują używanie cewników impregnowanych antybiotykiem, podawanie antybiotyków przez każdy kanał zakażonego cewnika, naprzemienne podawanie antybiotyków przez poszczególne kanały cewników wielokanałowych oraz przepłukiwanie cewnika roztworem heparyny zawierającym antybiotyk, jako uzupełnienie leczenia ogólnoustrojowego. Praktyki takie budzą kontrowersje i żadnej nie można zalecić jako standardowego postępowania u wszystkich chorych. Wskazania do ich stosowania znajdzie czytelnik w wytycznych z 2001 roku dotyczących leczenia zakażeń związanych z cewnikami naczyniowymi, opracowanych wspólnie przez IDSA, American College of Critical Care Medicine i Society for Healthcare Epidemiology of America.7 U chorych z cewnikami naczyniowymi nie należy profilaktycznie stosować wankomycyny. Nie ma wystarczających danych, by zalecać rutynowe stosowanie urokinazy jako leczenia wspomagającego w zakażeniach związanych z cewnikami. 
Mimo intensywnych badań klinicznych prowadzonych od lat 70. XX wieku nie udało się opracować uniwersalnego schematu leczenia empirycznego dla wszystkich gorączkujących chorych z neutropenią. Wyników poszczególnych badań często nie da się porównać z powodu znacznych różnic w przyjętych definicjach chorób infekcyjnych i kryteriach oceny odpowiedzi na leczenie.34,35 Wprawdzie wiele antybiotyków może skutecznie opanować zakażenie przy niewielkich działaniach niepożądanych, jednak ich wybór oparty na znajomości lokalnej epidemiologii zakażeń i lekowrażliwości drobnoustrojów może zwiększyć skuteczność i bezpieczeństwo terapii oraz zmniejszyć jej koszty. Na przykład w kilku badaniach stwierdzono, że nie wszystkie antybiotyki beta-laktamowe są tak samo skuteczne, przynajmniej w niektórych ośrodkach. Oporność na antybiotyki wśród pałeczek Gram-ujemnych może ograniczać skuteczność niektórych beta-laktamów.36-38 

Ryzyko związane z antybiotykoterapią doustną i leczeniem ambulatoryjnym 

Antybiotyki można stosować doustnie u gorączkujących dorosłych chorych z neutropenią obciążonych niewielkim ryzykiem powikłań (A-I).39-53 Ogólnie, leczenie doustne można rozważać jedynie u chorych, u których nie stwierdza się ogniska zakażenia i poza gorączką nie występują objawy wskazujące na zakażenie układowe (takie jak dreszcze, hipotensja). Niektórych chorych można leczyć ambulatoryjnie, ale trzeba pamiętać, że wiele badań dotyczących antybiotykoterapii doustnej prowadzono u chorych hospitalizowanych.43,45 Chorzy leczeni ambulatoryjnie muszą być pod stałą obserwacją i mieć natychmiastowy dostęp do odpowiedniej opieki medycznej. Wielu chorych nie kwalifikuje się do leczenia ambulatoryjnego. Ogólnie za lepszych kandydatów do leczenia ambulatoryjnego uważa się chorych ze wzrastającą liczbą fagocytów niż tych bez cech odnowy szpiku. 
Czynniki związane z małym ryzykiem poważnych zakażeń u gorączkujących chorych z neutropenią, zidentyfikowane w badaniach z grupą kontrolną, wymieniono w tabeli 3.4,42-45 

Tabela 3. Czynniki związane z małym ryzykiem ciężkich zakażeń u chorych z neutropenią


bezwzględna liczba neutrofilów >=100/mm3 
bezwzględna liczba monocytów >=100/mm3 
prawidłowy radiogram klatki piersiowej 
niemal prawidłowe wyniki badań czynności wątroby i nerek 
czas trwania neutropenii <7 dni 
spodziewany czas ustąpienia neutropenii <10 dni 
bez zakażenia w miejscu wprowadzenia cewnika do żyły 
cechy wczesnej odnowy szpiku 
choroba nowotworowa w remisji 
maksymalna temperatura ciała <39°C 
bez zaburzeń neurologicznych i psychicznych 
bez objawów zakażenia 
bez bólu brzucha 
bez powikłań* 



na podstawie pozycji piśmiennictwa: 4, 42-49 i 51-53 
* takich jak wstrząs, niedotlenienie, zapalenie płuc lub inne zakażenia narządów wewnętrznych, wymioty lub biegunka 

Mogą one pomóc w kwalifikacji chorych do leczenia ambulatoryjnego. W przeprowadzonym ostatnio międzynarodowym badaniu z udziałem 1139 gorączkujących chorych z neutropenią w przebiegu nowotworów złośliwych opracowano i oceniono system punktowy umożliwiający identyfikację chorych obciążonych małym ryzykiem powikłań i zgonu.50 Z mniejszym ryzykiem powikłań i lepszym rokowaniem (p <0,001) wiązały się następujące czynniki: wiek <60 lat (nie uwzględniając dzieci), choroba nowotworowa w częściowej lub całkowitej remisji; co najwyżej umiarkowane objawy zakażenia; wystąpienie gorączki podczas opieki ambulatoryjnej; temperatura ciała <39,0°C; prawidłowy radiogram klatki piersiowej; częstość oddechów =<24 /min; nieobecność hipotensji; przewlekłej choroby płuc, cukrzycy, zaburzeń świadomości, objawów utraty krwi, odwodnienia, zakażenia grzybiczego; niestosowanie leczenia przeciwgrzybiczego w ciągu 6 miesięcy poprzedzających wystąpienie gorączki. Przypisując całkowite wagi 7 cechom, stworzono wskaźnik ryzyka (tab. 4), którego przydatność następnie sprawdzono. 

Tabela 4. System punktacji umożliwiający identyfikację chorych z neutropenią obciążonych małym ryzykiem w momencie wystąpienia gorączki 

Cecha Punktacja 
nasilenie choroby* 
bez objawów 5 
objawy o niewielkim nasileniu 5 
objawy o umiarkowanym nasileniu 3 
bez hipotensji 5 
bez przewlekłej obturacyjnej choroby płuc 4 
guz lity lub bez zakażenia grzybiczego 4 
bez odwodnienia 3 
w momencie wystąpienia gorączki chory w opiece ambulatoryjnej 3 
wiek <60 lat** 2 


Uwaga: Teoretycznie najwyższa punktacja wynosi 26. Liczba punktów >=21 wskazuje, że chory jest obciążony małym ryzykiem zakażenia i powikłań. System punktacji pochodzi z 50. pozycji piśmiennictwa. 
* Należy wybrać tylko jedną możliwość. 
** Nie dotyczy chorych w wieku =<16 lat. Początkowa liczba monocytów >=100/mm3, nieobecność chorób towarzyszących oraz prawidłowy radiogram klatki piersiowej wskazują na małe ryzyko poważnych zakażeń bakteryjnych u dzieci.46 

Liczba punktów >=21 była związana z małym ryzykiem powikłań; dodatnia wartość predykcyjna tego wskaźnika wynosiła 91%, swoistość 68%, a czułość 71%. Wyniki tego badania potwierdzają wcześniejsze obserwacje Talcotta i wsp.51 Dane, na podstawie których opracowano ten wskaźnik, nie obejmowały niemowląt i dzieci. 
Ostatnio Klaassen i wsp.46 opracowali i ocenili metodę identyfikacji dzieci chorych na nowotwory złośliwe z neutropenią i gorączką, u których ryzyko zakażeń jest małe. Dzieci z bezwzględną liczbą monocytów >=100/mm3, bez chorób dodatkowych i nieprawidłowości w radiogramie klatki piersiowej są obciążone najmniejszym ryzykiem poważnych zakażeń bakteryjnych. 
U wybranych osób zamiast początkowego leczenia ambulatoryjnego można rozważyć krótką hospitalizację, w trakcie której rozpocznie się antybiotykoterapię dożylną, wykluczy ciężkie zakażenie i wykona badania mikrobiologiczne, a następnie wypisać chorego do domu z zaleceniem kontynuacji leczenia w warunkach ambulatoryjnych.52,53 

Antybiotykoterapia dożylna 

Pierwszym etapem w wyborze antybiotyku jest podjęcie decyzji, czy chory będzie leczony w szpitalu, czy ambulatoryjnie oraz czy otrzyma antybiotyki doustnie, czy dożylnie (rys. 1). Przedstawiamy trzy ogólne schematy antybiotykoterapii dożylnej o podobnej skuteczności, z zastrzeżeniem że u pewnych chorych lub w określonym ośrodku jeden może być bardziej odpowiedni niż pozostałe. Te schematy to: monoterapia, leczenie dwoma antybiotykami bez glikopeptydu (wankomycyny) oraz leczenie wankomycyną w skojarzeniu z jednym lub dwoma antybiotykami. 

Monoterapia 
W kilku badaniach stwierdzono, że u gorączkujących chorych z neutropenią bez powikłań skuteczność leczenia empirycznego jednym antybiotykiem nie różni się istotnie od skuteczności terapii skojarzonej (A-I).54-71 W monoterapii można z powodzeniem zastosować cefalosporynę III lub IV generacji (ceftazydym lub cefepim) albo karbapenem (imipenem z cylastatyną lub meropenem).68,72-78 Lekarze powinni pamiętać, że beta-laktamazy o rozszerzonym profilu substratowym i beta-laktamazy klasy I ograniczają zastosowanie ceftazydymu w monoterapii.36 W przeciwieństwie do ceftazydymu, cefepim, imipenem z cylastatyną i meropenem wykazują doskonałą aktywność wobec paciorkowców zieleniących i pneumokoków. Stwierdzono, że u chorych leczonych cefepimem rzadziej zachodzi konieczność włączenia wankomycyny niż u leczonych ceftazydymem.75 W prospektywnym badaniu klinicznym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 411 gorączkujących chorych na nowotwory z neutropenią odpowiedź kliniczną uzyskano u większego odsetka chorych leczonych meropenem niż ceftazydymem.74 Podobne wyniki uzyskano również w innym badaniu.76 Preparat złożony piperacyliny z tazobaktamem także okazał się skuteczny w monoterapii, ale jego zastosowanie nie było tak intensywnie badane jak innych antybiotyków.64,65 
Chory musi być starannie monitorowany pod kątem ewentualnej nieskuteczności leczenia, wtórnego zakażenia, działań niepożądanych lub rozwoju oporności drobnoustrojów. Jeśli nastąpi pogorszenie stanu klinicznego, może zaistnieć konieczność włączenia dodatkowych antybiotyków. Spektrum działania antybiotyków stosowanych w monoterapii zazwyczaj nie obejmuje gronkowców koagulazo-ujemnych, S. aureus opornych na metycylinę, enterokoków opornych na wankomycynę, niektórych szczepów S. pneumoniae opornych na penicylinę oraz paciorkowców zieleniących. Cefepim i ceftazydym można stosować u chorych z niewielkim lub umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek bez konieczności modyfikacji dawkowania, a także u chorych otrzymujących leki nefrotoksyczne, takie jak cisplatyna, cyklosporyna lub amfoterycyna B. 
W nielicznych badaniach oceniano również stosowanie chinolonów (np. cyprofloksacyny) w monoterapii; wyniki niektórych były dobre,77-79 a innych niezadowalające.80,81 Powszechne stosowanie chinolonów w profilaktyce u niegorączkujących chorych z neutropenią ogranicza ich użycie w terapii empirycznej. Obecnie nie można zalecić rutynowego stosowania chinolonów w empirycznej monoterapii dożylnej. 
Zastosowanie aminoglikozydów w monoterapii również nie jest optymalne, nawet jeśli wyizolowany szczep bakteryjny wykazuje wrażliwość in vitro na te antybiotyki. 
Terapia dwulekowa bez glikopeptydu (wankomycyny) 
Do najczęściej stosowanych schematów dwulekowych (wyłączając te z wankomycyną) należą: 
- aminoglikozyd (gentamycyna, tobramycyna lub amikacyna) z karboksypenicyliną lub ureidopenicyliną (tykarcylina z klawulanianem lub piperacylina z tazobaktamem); 
- aminoglikozyd z cefalosporyną aktywną wobec Pseudomonas, taką jak cefepim lub ceftazydym; aminoglikozyd z karbapenem (imipenem z cylastatyną lub meropenem). 
Dane z odnośnych publikacji zestawione w dokumencie z 1997 roku1 wskazują, że jeśli uwzględni się różnice w metodyce badań, użytych definicjach, ocenianych punktach końcowych oraz w chorobie podstawowej - to poszczególne schematy dwulekowe mają podobną skuteczność. Analizując starsze badania, należy pamiętać, że od tamtego czasu wrażliwość niektórych bakterii na antybiotyki mogła ulec istotnym zmianom. 
Zaletą terapii skojarzonej jest działanie synergistyczne wobec niektórych pałeczek Gram-ujemnych 82 oraz bardzo małe ryzyko rozwoju oporności w trakcie leczenia.83,84 Głównymi wadami są brak aktywności ceftazydymu i aminoglikozydów wobec niektórych bakterii Gram-dodatnich, jak również hipokaliemia oraz działania oto- i nefrotoksyczne związane ze stosowaniem aminoglikozydów i karboksypenicylin. W kilku badaniach wykazano, że aminoglikozyd z ceftriaksonem podawane w jednej dawce dobowej są tak samo skuteczne, jak podawane w dawkach podzielonych85 oraz jak monoterapia ceftazydymem54, ale dane te nie są wystarczające, by zalecać rutynowe stosowanie takiego leczenia. U chorych z upośledzoną czynnością nerek należy monitorować stężenie aminoglikozydów w surowicy i tak modyfikować dawkowanie, by zapewnić optymalne stężenie terapeutyczne. 
Terapię skojarzoną z zastosowaniem chinolonu w połączeniu z beta-laktamem lub glikopeptydem można zastosować u chorych, którzy nie otrzymywali chinolonów w celach profilaktycznych. Nowe leki z tej grupy (gatyfloksacyna, moksyfloksacyna i lewofloksacyna) z powodzeniem stosowano w leczeniu zakażeń chorych na nowotwory złośliwe, ale potrzeba więcej badań, by można było zalecić ich stosowanie.86-89 W jednym z niedawno przeprowadzonych badań porównawczych obejmującym dużą grupę chorych leczenie skojarzone cyprofloksacyną w połączeniu z piperacyliną z tazobaktamem było tak samo skuteczne, jak leczenie tobramycyną i piperacyliną z tazobaktamem.90 Każdy schemat terapii empirycznej powinien zawierać antybiotyk aktywny wobec Pseudomonas.91 
Terapia z zastosowaniem glikopeptydu (wankomycyny) w połączeniu z 1 lub 2 antybiotykami 
Ze względu na pojawienie się drobnoustrojów opornych na wankomycynę, zwłaszcza enterokoków, na skutek niekontrolowanego stosowania tego antybiotyku w szpitalach, należy go wykorzystywać jedynie w szczególnych wskazaniach. Szpitale powinny wdrożyć zalecenia Hospital Infection Control Practices Advisory Committee of the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dotyczące zapobiegania rozprzestrzenianiu się oporności na wankomycynę.92 W badaniu przeprowadzonym przez European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) i National Cancer Institute of Canada stwierdzono, że wankomycyna nie jest niezbędnym składnikiem początkowej terapii empirycznej, ale powinna być dostępna w razie konieczności modyfikacji leczenia.30,93 W ośrodkach, w których rzadko występują zakażenia wymagające zastosowania wankomycyny, antybiotyku tego nie należy stosować dopóty, dopóki nie okaże się to konieczne na podstawie wyniku posiewu. 
Bakterie Gram-dodatnie często wywołują zakażenia o powolnym przebiegu, ale niektóre z nich mogą być wrażliwe tylko na wankomycynę. W niektórych przypadkach zakażenia takie mogą być bardzo poważne, przebiegać gwałtownie i doprowadzić do zgonu w ciągu 24 godzin, jeśli szybko nie zastosuje się leczenia. Wprawdzie nie stwierdzono, by wankomycyna miała wpływ na całkowitą śmiertelność w przebiegu zakażeń wywoływanych przez ziarenkowce Gram-dodatnie jako grupę, ale zaobserwowano, że w zakażeniach wywoływanych przez paciorkowce zieleniące śmiertelność może być większa wśród chorych, którzy od razu nie otrzymywali tego antybiotyku.94,95 Niektóre szczepy paciorkowców zieleniących wykazują tolerancję lub oporność na penicylinę, ale antybiotyki takie jak tykarcylina, piperacylina, cefepim (ale nie ceftazydym) i karbapenemy charakteryzują się doskonałą aktywnością wobec większości izolatów. W ośrodkach, gdzie drobnoustroje te często wywołują ciężkie zakażenia, u niektórych chorych z grupy dużego ryzyka wankomycynę można włączyć do początkowej terapii empirycznej, ale gdy badanie mikrobiologiczne nie potwierdzi takiego zakażenia, należy ją odstawić po upływie 24-48 godzin. Niektóre bakterie, takie jak Bacillus sp. i C. jeikeium, są wrażliwe jedynie na wankomycynę, ale wywoływane przez nie zakażenia na ogół nie są ciężkie. Zastosowanie wankomycyny w początkowej terapii empirycznej może być wskazane u wybranych chorych w następujących przypadkach: 
1) w razie klinicznego podejrzenia ciężkiego zakażenia związanego z cewnikiem naczyniowym (np. bakteriemii lub zapalenia tkanki łącznej); 
2) udokumentowanej kolonizacji przez pneumokoki oporne na penicylinę i cefalosporyny lub szczep S. aureus oporny na metycylinę; 
3) dodatni wynik posiewu w kierunku bakterii Gram-dodatnich, przed ostateczną identyfikacją drobnoustroju i uzyskaniem wyników badania wrażliwości na leki; 
4) hipotensji lub innych cech niewydolności układu sercowo-naczyniowego.92 
W niektórych ośrodkach wskazaniem do zastosowania wankomycyny w początkowej terapii empirycznej jest również intensywna chemioterapia prowadząca do znacznego uszkodzenia błony śluzowej (np. cytarabina w dużych dawkach) lub zwiększająca ryzyko zakażenia paciorkowcami opornymi na penicylinę (np. paciorkowcami zieleniącymi), a także profilaktyczne stosowanie chinolonów u chorych z neutropenią przed wystąpieniem gorączki. Nagły wzrost temperatury ciała do >40°C może świadczyć o posocznicy wywołanej przez paciorkowce zieleniące.95 
W kilkunastu badaniach oceniano skuteczność leczenia skojarzonego wankomycyną i innym antybiotykiem w leczeniu gorączkujących chorych z neutropenią. Wankomycynę stosowano w połączeniu z: imipenemem,72,96 cefepimem,60 amikacyną i tykarcyliną,94 meropenemem,74 cyprofloksacyną,97 aztreonamem,98,99 ceftazydymem,100-104 ceftazydymem i amikacyną,30,103 tobramycyną i piperacyliną,105,106 tykarcyliną93 oraz ceftazydymem i tykarcyliną38. W przeszłości w wielu ośrodkach bardzo często stosowano wankomycynę z ceftazydymem, ale ze względu na ryzyko rozwoju oporności na ceftazydym obecnie zaleca się raczej łączenie wankomycyny z cefepimem lub karbapenemem (imipenemem z cylastatyną lub meropenemem). 
Teikoplaninę jako lek alternatywny wobec wankomycyny oceniano w niewielu badaniach klinicznych105,106 (p. załącznik 1 w wytycznych z 1997 roku1), ale antybiotyk ten nie został zarejestrowany przez Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration - FDA) i ustalenie jego roli w leczeniu gorączkujących chorych z neutropenią wymaga dalszych badań. 
Linezolid, pierwszy zarejestrowany przez FDA antybiotyk z grupy oksazolidynonów, stwarza szanse na skuteczne leczenie zakażeń wywoływanych zarówno przez lekowrażliwe, jak i oporne bakterie Gram-dodatnie, w tym enterokoki oporne na wankomycynę; pewnym problemem może być wywoływana przez ten lek supresja szpiku.107 Chinuprystyna z dalfoprystyną, inny lek (preparat złożony) zarejestrowany ostatnio przez FDA, wykazuje aktywność również wobec szczepów Enterococcus faecium opornych na wankomycynę. Włączenie tych leków do wytycznych wymaga przeprowadzenia dalszych badań. 
Antybiotykoterapia doustna 

W kilkunastu badaniach oceniano skuteczność doustnych antybiotyków o szerokim spektrum działania w początkowej terapii empirycznej u gorączkujących chorych z neutropenią obciążonych małym ryzykiem zakażeń bakteryjnych.39-53 W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono, że u takich chorych wyniki leczenia doustnego są na ogół takie same jak leczenia dożylnego, gdy obie grupy leczy się w warunkach szpitalnych.43,45 Zaletą terapii doustnej jest mniejszy koszt, łatwiejsze leczenie ambulatoryjne oraz uniknięcie wprowadzania cewnika do żyły, a tym samym mniejsze ryzyko zakażeń szpitalnych i związanych z cewnikiem naczyniowym. Najwięcej badań poświęcono leczeniu doustnemu ofloksacyną, cyprofloksacyną oraz cyprofloksacyną i amoksycyliną z klawulanianem. Chinolony są na ogół mniej skuteczne od cefalosporyn i karbapenemów w leczeniu zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi i mogą predysponować do posocznicy wywoływanej przez paciorkowce zieleniące.95 Chinolony obecnie nie są dopuszczone do stosowania przed 18. rokiem życia, mimo że w badaniach klinicznych z udziałem dzieci toksyczność tych leków była niewielka.101 Wprawdzie w badaniach klinicznych z grupą kontrolną oceniano u dzieci terapię sekwencyjną, w której antybiotyki dożylne szybko zastępowano doustnymi innymi niż chinolony,52,53 jednak bardzo niewiele dzieci brało udział w badaniach nad skutecznością doustnej terapii empirycznej u gorączkujących chorych z neutropenią.108 Obecnie nie ma wystarczających danych, by u gorączkujących dzieci z neutropenią zalecać leczenie empiryczne antybiotykiem doustnym. U wybranych dzieci można natomiast rozważyć wczesne wypisanie ze szpitala po >=48 godzinach doustnego leczenia cefiksymem, poprzedzonego wcześniejszym leczeniem antybiotykami dożylnymi, z zaleceniem kontynuacji terapii w warunkach ambulatoryjnych.52,53 

Zalecenia dotyczące leczenia początkowego 

Rysunek 1 przedstawia algorytm leczenia początkowego gorączkujących chorych z neutropenią. Po pierwsze: na podstawie cech wymienionych w tabelach 3 i 4 należy ocenić, czy chory jest obciążony małym, czy dużym ryzykiem ciężkiego, zagrażającego życiu zakażenia. Jeśli ryzyko jest duże, należy zastosować antybiotykoterapię dożylną; jeśli małe - chorego można leczyć dożylnie lub doustnie (A-II). Po drugie: należy stwierdzić, czy chory wymaga leczenia wankomycyną. Jeśli tak, należy zastosować leczenie 2 lub 3 antybiotykami, tzn. wankomycyną w połączeniu z cefepimem, ceftazydymem lub karbapenem oraz ewentualnie aminoglikozydem. Jeśli nie ma wskazań do zastosowania wankomycyny, w niepowikłanych przypadkach należy rozpocząć monoterapię dożylną cefalosporyną (cefepimem lub ceftazydymem) lub karbapenemem (meropenemem lub imipenemem z cylastatyną). W przypadku powikłań lub lekooporności można zastosować terapię dwulekową. U dorosłych, którzy mają być leczeni doustnie, można zastosować cyprofloksacynę i amoksycylinę z klawulanianem. Chorych należy kwalifikować do leczenia ambulatoryjnego bardzo ostrożnie, z grupy małego ryzyka, uwzględniając możliwości ośrodka medycznego i relację między lekarzem a chorym. Nie zaleca się stosowania doustnej antybiotykoterapii empirycznej u dzieci. Przy wyborze antybiotyku bardzo pomocna jest znajomość lokalnej lekowrażliwości drobnoustrojów. 

Stosowanie antybiotyków w pierwszym tygodniu leczenia 
Aby ocenić skuteczność leczenia początkowego, zwykle trzeba je stosować co najmniej przez 3-5 dni. Po tym okresie można podjąć decyzję o dalszej terapii, w zależności od tego czy chory miał bakteriemię lub zapalenie płuc, czy gorączka ustąpiła i czy stan kliniczny uległ pogorszeniu lub poprawie. Stan niektórych chorych może ulec gwałtownemu pogorszeniu w czasie <3 dni, co wymaga szybszej weryfikacji terapii empirycznej. 
W kilku badaniach stwierdzono, że czas do ustąpienia gorączki u chorych z neutropenią w przebiegu nowotworów leczonych cefepimem, ceftazydymem, cyprofloksacyną, imipenemem lub piperacyliną (z aminoglikozydem lub bez) wynosi 2-7 dni (mediana 5 dni).30,85,104,109-111 W niedawno przeprowadzonej analizie 488 epizodów gorączki u chorych z neutropenią mediana czasu do wystąpienia poprawy stanu klinicznego wynosiła 5-7 dni.112 Mediana czasu do ustąpienia gorączki u chorych z grupy małego ryzyka wynosi 2 dni,43,45 a u chorych obciążonych dużym ryzykiem - 5-7 dni. Jeśli istnieje taka możliwość, to pomimo utrzymywania się gorączki pierwotne leczenie empiryczne można kontynuować przez 5 dni, chyba że jego zmiana będzie wcześniej uzasadniona przez pogarszający się stan chorego lub wyniki posiewu. 
Gdy gorączka ustąpiła w ciągu 3-5 dni leczenia 

Po identyfikacji czynnika etiologicznego można zmienić terapię początkową, tak by zapewnić maksymalną skuteczność przy jak najmniejszych działaniach niepożądanych i najniższych kosztach, ale należy utrzymać szerokie spektrum aktywności, aby nie dopuścić do wystąpienia bakteriemii. 
Antybiotykoterapię należy kontynuować co najmniej przez 7 dni lub do czasu uzyskania ujemnych wyników posiewów, cofnięcia ognisk zakażenia oraz ustąpienia wszystkich istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych (rys. 2). Zanim zakończy się leczenie antybiotykami, liczba neutrofilów powinna osiągnąć >=500/mm3. 



Rys. 2. Algorytm postępowania z chorymi, u których gorączka ustąpiła w ciągu pierwszych 3-5 dni antybiotykoterapii. Charakterystykę chorych obciążonych małym ryzykiem przedstawiono w tabelach 3 i 4. 

W przypadku długotrwałej neutropenii, gdy spełnione zostały wszystkie powyższe kryteria odpowiedzi na leczenie, u niektórych chorych można rozważyć zakończenie antybiotykoterapii, zanim liczba neutrofilów wzrośnie do >=500/mm3. W ten sposób można postąpić, gdy istnieje możliwość ścisłej obserwacji chorego, błony śluzowe i powłoki są nienaruszone (np. nie ma owrzodzeń, zapalenia błon śluzowych, zakażenia w miejscu wprowadzenia cewnika do żyły lub krwawienia) oraz nie planuje się zabiegów inwazyjnych lub chemoterapii mieloablacyjnej. Jeśli nie stwierdza się określonej choroby infekcyjnej (np. zapalenia płuc, jelit, kątnicy, wsierdzia, zakażenia związanego z cewnikiem naczyniowym lub ciężkiego zapalenia tkanki łącznej), a wyniki posiewu są ujemne, u dorosłych chorych przestrzegających zaleceń lekarskich można po >=2 dniach zastąpić antybiotyki dożylne doustnymi - cyprofloksacyną i amoksycyliną z klawulanianem.43,45 Dwa badania przeprowadzone wśród dzieci wykazały, że zmiana antybiotyków dożylnych po upływie 48-72 godzin na monoterapię cefiksymem podawanym doustnie jest tak samo skuteczna i bezpieczna jak kontynuacja terapii dożylnej.52,53 
U dzieci, u których przy przyjęciu do szpitala i w trakcie hospitalizacji nie występowały objawy posocznicy (dreszcze, hipotensja, konieczność przetaczania płynów) ani ciężkie zapalenie błon śluzowych oraz nie ma gorączki przez >=48 godzin, liczba neutrofilów wynosi >=100/mm3 i ryzyko powikłań jest niewielkie - można odstawić antybiotyki dożylne i kontynuować leczenie doustne cefiksymem. Badania z grupą kontrolną przeprowadzone zarówno wśród dorosłych,43,45 jak i dzieci52,53 dotyczyły leczenia szpitalnego, dlatego nie wiadomo czy kontynuacja terapii doustnej w warunkach ambulatoryjnych dałaby podobne wyniki. 
Niektórzy badacze zalecają zaprzestanie podawania antybiotyków przed upływem 7 dni, jeśli u chorego nie udokumentowano zakażenia i stwierdza się cechy wczesnej odnowy szpiku.113-116 Obecnie nie ma wystarczających danych ani doświadczenia klinicznego, by polecać taki sposób postępowania. 
Należy pamiętać, że propozycje przedstawiane powyżej mają charakter nieco arbitralny, i każdy chory wymaga indywidualnego podejścia uwzględniającego cały obraz kliniczny. W przypadku długotrwałej neutropenii sama antybiotykoterapia może stłumić zakażenie, ale nie doprowadzi do eradykacji drobnoustroju. 

Zalecenia dotyczące chorych niegorączkujących 
Rysunek 2 przedstawia algorytm postępowania z chorymi, u których gorączka ustąpiła w ciągu 3-5 dni od rozpoczęcia leczenia. W takich przypadkach, jeśli zidentyfikowano czynnik etiologiczny, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować i stosować antybiotyki o szerokim spektrum przez >=7 dni, aż do uzyskania ujemnych wyników posiewów i ustąpienia objawów klinicznych. Jeśli nie wykryto czynnika etiologicznego, a chory otrzymuje leki dożylnie, ale od początku należał do grupy małego ryzyka, to po 48 godzinach można antybiotyki dożylne zastąpić doustnymi: u dorosłych zastosować cyprofloksacynę i amoksycylinę z klawulanianem, a u dzieci cefiksym. U chorych obciążonych dużym ryzykiem należy kontynuować niezmienioną antybiotykoterapię dożylną (B-II). 
Gdy gorączka utrzymuje się w ciągu pierwszych 3-5 dni leczenia 

Gorączka utrzymująca się ponad 3 dni u chorego, u którego nie zidentyfikowano ogniska zakażenia lub czynnika etiologicznego, może świadczyć o tym że: zakażenie nie ma etiologii bakteryjnej; zostało wywołane przez bakterie oporne lub wolno odpowiadające na zastosowane antybiotyki; doszło do nowego zakażenia; antybiotyki nie osiągają odpowiedniego stężenia w osoczu i tkankach; wystąpiła gorączka polekowa; rozwinęła się bakteriemia wywołana przez bakterie nieposiadające ściany komórkowej;117 lub ognisko zakażenia znajduje się w okolicy nieunaczynionej (np. "ropień" lub cewnik). Oceniając ponownie stan chorego po 3 dniach leczenia, należy spróbować zidentyfikować czynniki, które mogłyby się przyczynić do niepowodzenia leczenia (rys. 3). Trzeba jednak pamiętać, że u niektórych chorych z mikrobiologicznie udokumentowanym zakażeniem bakteryjnym, pomimo odpowiedniego leczenia gorączka ustępuje dopiero po >=5 dniach.30,85,104,111,112 



Rys. 3. Algorytm postępowania z chorymi, u których gorączka utrzymuje się po upływie 3-5 dni antybiotykoterapii, a czynnik etiologiczny nie został ustalony. 

Ponowna ocena powinna obejmować analizę wyników wszystkich wcześniejszych posiewów, dokładne badanie przedmiotowe, radiogram klatki piersiowej, ocenę stanu cewników naczyniowych, posiewy dodatkowych próbek krwi i materiału z ognisk zakażenia oraz badania obrazowe narządów podejrzanych o zakażenie. Jeśli istnieje taka możliwość, należy oznaczyć stężenie antybiotyków w surowicy, a zwłaszcza aminoglikozydów. Pomocne są również ultrasonografia lub tomografia komputerowa o dużej rozdzielczości, zwłaszcza u chorych z zapaleniem płuc, zatok przynosowych lub kątnicy. Można również wykonać dodatkowe badania w celu wykrycia stosunkowo rzadkich przyczyn gorączki. Jeśli ponowna ocena wyjaśni przyczynę gorączki lub nasunie mocne podejrzenie, że początkowa antybiotykoterapia empiryczna nie obejmuje swym spektrum działania czynnika etiologicznego, to leczenie należy odpowiednio zmodyfikować. 
Jeśli gorączka utrzymuje się po 5 dniach antybiotykoterapii, a ponowna ocena nie wyjaśniła jej przyczyny, należy zastosować jeden z 3 sposobów postępowania (rys. 3): 1) kontynuować początkową terapię empiryczną; 2) zmienić lub dodać antybiotyk(i); lub 3) dodać lek przeciwgrzybiczy (amfoterycynę B) i zmienić antybiotyk(i) lub ich nie zmieniać. Czwarta możliwość - odstawienie wszystkich antybiotyków, nie będzie omawiana w niniejszych wytycznych, mimo że w niektórych wyjątkowych przypadkach (np. gdy się podejrzewa, że gorączka nie ma etiologii infekcyjnej) taka decyzja może się okazać słuszna. 

Jeśli w ciągu pierwszych 4-5 dni antybiotykoterapii stan chorego nie uległ widocznej zmianie (tzn. chory nadal gorączkuje, ale jego stan jest stabilny), a ponowna ocena nie wniosła żadnych nowych informacji, można kontynuować leczenie początkowe, zwłaszcza gdy istnieją przesłanki, że neutropenia ustąpi w ciągu następnych 5 dni. 
Jeśli podczas początkowej antybiotykoterapii choroba się nasili lub wystąpią powikłania (np. ból brzucha na skutek zapalenia jelit lub kątnicy, nasilenie lub pojawienie się nowych uszkodzeń błon śluzowych, wysięk lub zmiany zapalne w miejscu wprowadzenia cewnika do żyły, nacieki w płucach, reakcje toksyczne lub inne działania niepożądane leków, zmiana flory bakteryjnej na powierzchni błon śluzowych (np. pojawienie się P. aeruginosa już po pobraniu próbek na posiewy przy przyjęciu do szpitala) - należy rozważyć dodanie nowego, odpowiedniego antybiotyku lub zmianę dotychczas stosowanych na inne. To czy zmiana będzie konieczna, zależy również od tego, jakie leczenie zastosowano na początku. 
Jeśli na początku zastosowano monoterapię lub terapię dwulekową bez wankomycyny, a pojawiły się wyżej wymienione czynniki uzasadniające jej zastosowanie, można rozważyć podanie choremu tego antybiotyku (C-III). Jeśli wyizolowano określony drobnoustrój chorobotwórczy z krwi lub ogniska zakażenia, należy zastosować najbardziej odpowiedni antybiotyk, utrzymując jednocześnie szerokie spektrum działania. 
Jeśli w terapii początkowej zastosowano wankomycynę, należy rozważyć jej odstawienie, aby zminimalizować ryzyko rozwoju oporności na ten jakże ważny antybiotyk. Decyzję taką można podjąć na podstawie wyników posiewów materiału pobranego przy przyjęciu chorego do szpitala, które powinny być dostępne na 3. dzień. Jeśli nie nastąpiło pogorszenie stanu klinicznego, można kontynuować leczenie pozostałymi antybiotykami albo - jeśli chory należy do grupy małego ryzyka (rys. 2) - zastosować antybiotyk doustny nawet w przypadku utrzymywania się gorączki (C-III). Trzecią możliwością jest dodanie leku przeciwgrzybiczego. Lekiem z wyboru jest zwykle amfoterycyna B. Badania przeprowadzone w latach 1982118 i 1989119 wykazały, że u około 1/3 gorączkujących chorych z neutropenią, którzy w ciągu tygodnia nie odpowiadają na antybiotykoterapię, rozwija się grzybica układowa, najczęściej o etiologii Candida lub Aspergillus. Wprawdzie wśród lekarzy nie ma zgodności co do tego, kiedy, a nawet czy należy amfoterycynę B stosować empirycznie, to jednak większość uważa, że chory, u którego gorączka i ciężka neutropenia utrzymują się >=5 dni pomimo stosowania antybiotyków o szerokim spektrum w odpowiednich dawkach, kwalifikuje się do leczenia przeciwgrzybiczego. W indywidualnych przypadkach obraz kliniczny może uzasadniać wcześniejsze lub późniejsze zastosowanie amfoterycyny B lub całkowite zaniechanie leczenia przeciwgrzybiczego. Ta ostatnia sytuacja dotyczy chorych, u których nie stwierdza się widocznych zmian grzybiczych, z żadnej okolicy nie wyizolowano grzybów z rodzajów Candida i Aspergillus, a w ciągu kilku najbliższych dni można się spodziewać wzrostu liczby neutrofilów. W takim przypadku, gdy stan kliniczny chorego jest stabilny, można zrezygnować z leczenia amfoterycyną B i uważnie go obserwować. Przed rozpoczęciem leczenia amfoterycyną B należy dołożyć wszelkich starań, by wyjaśnić, czy rzeczywiście rozwinęła się grzybica układowa (np. wykonać biopsję podejrzanych zmian, radiogramy klatki piersiowej i zatok przynosowych, badanie endoskopowe nosa, jeśli są wskazania, w celu rozpoznania zapalenia zatok przynosowych, posiewy oraz tomografię komputerową brzucha i klatki piersiowej). Rozpoczęcie empirycznego leczenia amfoterycyną B jest znacznie łatwiejsze od jego przerwania. Znaczna część badań diagnostycznych wykonywanych w tym okresie służy podjęciu decyzji, kiedy zaprzestać podawania leku. Warto pamiętać, że tomografia komputerowa wykonana po ustąpieniu neutropenii może ujawnić nasilenie zmian zapalnych pomimo skutecznego leczenia. 

Badania porównawcze wykazały, że lipidowe preparaty amfoterycyny B mogą stanowić alternatywę dla dezyksycholanu amfoterycyny B w terapii empirycznej. Wprawdzie nie są one znacznie skuteczniejsze, ale wywierają słabsze działanie toksyczne.119-122 Na przykład w badaniu klinicznym porównującym amfoterycynę B z liposomalną postacią tego leku (AmBisome; Fujisawa Healthcare) obydwa preparaty były tak samo skuteczne, ale zakażenia grzybicze rozwijające się pomimo leczenia oraz działania niepożądane występowały częściej u chorych leczonych klasycznym preparatem amfoterycyny B.120 W badaniu porównawczym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby liposomalna postać amfoterycyny B (AmBisome) była bezpieczniejsza od lipidowego kompleksu tego leku (Abelcet; Elan Pharmaceuticals), natomiast obydwa preparaty miały podobną skuteczność terapeutyczną.121 W badaniu porównawczym przeprowadzonym metodą otwartej próby Abelcet i AmBisome były tak samo skuteczne w leczeniu podejrzewanych i udokumentowanych zakażeń grzybiczych u chorych na białaczkę; ciężkie objawy niepożądane ze strony nerek i wątroby występowały z podobną częstością, natomiast Abelcet częściej wywoływał łagodniejsze reakcje toksyczne związane z wlewem leku i wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, a AmBisome - zaburzenia czynności wątroby.122 
W niedawno przeprowadzonych 2 badaniach z randomizacją wykazano, że w ośrodkach, w których rzadko występują zakażenia grzybami pleśniowymi (np. Aspergillus) lub lekoopornymi szczepami Candida (np. Candida krusei i niektóre szczepy Candida glabrata), dopuszczalną alternatywę dla amfoterycyny B w empirycznej terapii przeciwgrzybiczej stanowi flukonazol. Leku tego nie należy natomiast stosować u chorych z objawami zapalenia zatok przynosowych, radiologicznymi cechami zapalenia płuc oraz u tych, u których już wcześniej stosowano flukonazol profilaktycznie lub wyizolowano Aspergillus. U chorych na zapalenie płuc lub zatok przynosowych istnieje duże prawdopodobieństwo zakażenia Aspergillus lub innymi grzybami pleśniowymi. Amfoterycyna B ma szersze spektrum aktywności niż flukonazol, chociaż prawdopodobnie nie zapobiega późniejszej aspergilozie.123,124 W przeprowadzonej ostatnio metaanalizie badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa lipidowych preparatów amfoterycyny B, azoli i dezoksycholanu amfoterycyny B u gorączkujących chorych z neutropenią, nie stwierdzono istotnych różnic między preparatami.125 W niedawnym badaniu z grupą kontrolną z udziałem 384 chorych z neutropenią w przebiegu nowotworów, itrakonazol okazał się tak samo skuteczny jak amfoterycyna B w empirycznej terapii przeciwgrzybiczej, natomiast wywoływał mniej działań toksycznych.126 
Kaspofungina, lek należący do grupy echinokandyn, została ostatnio zarejestrowana przez FDA do leczenia inwazyjnej aspergilozy opornej na amfoterycynę B i itrakonazol. Obecnie nie ma jednak wystarczających danych, by uwzględnić ją w wytycznych dla gorączkujących chorych z neutropenią. 

Zasady postępowania z chorymi, u których gorączka utrzymuje się >3 dni 
Na rysunku 3 przedstawiono algorytm postępowania w przypadku, gdy gorączka utrzymuje się >3 dni. W 3. dniu leczenia należy ponownie ocenić stan chorego. Jeśli gorączka nie ustąpiła przed upływem 5. dnia, a ponowna ocena nie wniosła nowych informacji, należy rozważyć jedną z 3 opcji: 1) jeśli stan kliniczny chorego jest stabilny - kontynuować leczenie tym samym antybiotykiem (antybiotykami); 2) jeśli nastąpiło pogorszenie lub wystąpiły działania toksyczne leków - zmienić antybiotyki; 3) jeśli istnieją przesłanki, że neutropenia będzie trwać dłużej niż 5-7 dni - dodać lek przeciwgrzybiczy (B-II). 
Czas trwania antybiotykoterapii 
Najważniejszym pojedynczym wyznacznikiem bezpieczeństwa zakończenia antybiotykoterapii jest liczba neutrofilów. Jeśli po 3 dniach leczenia nie wykryto zakażenia, liczba neutrofilów wynosi >=500/mm3 przez 2 kolejne dni, a chory nie gorączkuje przez >=48 godzin - można zaprzestać podawania antybiotyków (C-III). Jeśli gorączka ustąpiła, ale nadal utrzymuje się neutropenia, sposób postępowania nie jest tak dobrze określony. Niektórzy specjaliści zalecają kontynuowanie antybiotykoterapii dożylnej lub doustnej do czasu ustąpienia neutropenii (B-II).108,127,128 Takie postępowanie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leków oraz wtórnych zakażeń grzybami lub lekoopornymi szczepami bakterii.129 U chorych z neutropenią bez klinicznych objawów choroby, którzy na początku leczenia należeli do grupy małego ryzyka i nie mają widocznych ognisk oraz radiologicznych i laboratoryjnych cech zakażenia - najbardziej racjonalne wydaje się zakończenie antybiotykoterapii po 5-7 dniach od ustąpienia gorączki lub wcześniej, jeśli występują cechy odnowy szpiku.44,113,127,130,131 Jeśli antybiotykoterapia została zakończona przed ustąpieniem neutropenii, chorego trzeba bardzo uważnie obserwować. Jeśli dojdzie do nawrotu gorączki lub pojawią się inne objawy zakażenia bakteryjnego, należy natychmiast wznowić leczenie (rys. 4).132 


Rys. 4. Proponowany algorytm oceny czasu trwania antybiotykoterapii w zależności od różnych czynników. Charakterystykę chorych obciążonych małym ryzykiem przedstawiono w tabelach 3 i 4. 

U chorych z ciężką neutropenią (<100/mm3), uszkodzeniami błony śluzowej jamy ustnej lub przewodu pokarmowego, niestabilnością parametrów podstawowych czynności życiowych (tętna, oddechu - przyp. red.) lub innymi czynnikami ryzyka - antybiotykoterapię należy kontynuować przez cały czas utrzymywania się neutropenii (C-III). W przypadku długotrwałej neutropenii, gdy nie można się spodziewać odnowy szpiku, rozważa się zakończenie antybiotykoterapii po 2 tygodniach, jeśli nie wykryto ogniska zakażenia i chorego będzie się uważnie obserwować (C-III). Niektórzy eksperci proponują zmianę schematu leczenia na jeden ze schematów profilaktycznych przedstawionych w rozdziale "Profilaktyka antybiotykowa u niegorączkujących chorych z neutropenią".128,129,133 
Czas leczenia amfoterycyną B jest bardzo różny. W przypadku grzybic układowych zależy on od czynnika etiologicznego i ciężkości choroby. Jeśli natomiast nie wykryto zakażenia grzybiczego, nie wiadomo jak długo należy podawać amfoterycynę B lub inne leki przeciwgrzybicze. Doświadczenie kliniczne jest ograniczone głównie do amfoterycyny B. Jeśli neutropenia ustąpiła, chory jest w dobrym stanie klinicznym, a tomografia komputerowa brzucha i klatki piersiowej nie ujawniła żadnych podejrzanych zmian, można odstawić amfoterycynę B.134,135 U chorych w dobrym stanie klinicznym z przedłużającą się neutropenią można po 2 tygodniach leczenia pełną dawką amfoterycyny B lek ten odstawić, jeśli w badaniu klinicznym, radiogramie (lub tomografii komputerowej) klatki piersiowej oraz tomografii komputerowej brzucha nie stwierdza się żadnych podejrzanych zmian.136,137 U chorych z objawami klinicznymi lub należących do grupy dużego ryzyka, u których można się spodziewać odnowy szpiku, należy rozważyć kontynuowanie leczenia antybiotykami i amfoterycyną B przez cały czas utrzymywania się neutropenii. 

Inni specjaliści zalecają, aby u chorych w dobrym stanie klinicznym z utrzymującą się gorączką antybiotykoterapię przerwać po około 4 dniach, jeśli nie stwierdza się cech zakażenia, a leczenie nie przynosi efektów (C-III). Chorzy tacy wymagają ciągłej ścisłej obserwacji. U części z nich może się rozwinąć zakażenie, jednak większość takich przypadków leczy się z dobrym skutkiem.132 U chorych, u których gorączka utrzymuje się przez 5-7 dni od rozpoczęcia antybiotykoterapii, należy rozważyć empiryczne zastosowanie amfoterycyny B pomimo odstawienia antybiotyków. 
Chorzy, u których gorączka utrzymuje się pomimo wzrostu liczby neutrofilów do >=500/mm3 i leczenia antybiotykami o szerokim spektrum, wymagają ponownej diagnostyki w kierunku niewykrytych dotąd zakażeń grzybiczych (zwłaszcza przewlekłej układowej kandydozy, aspergilozy, histoplazmozy i trychosporonozy), wirusowych lub mykobakterioz.138 U chorych, u których nie stwierdza się ognisk zakażenia, pomimo utrzymywania się gorączki można zazwyczaj przerwać antybiotykoterapię po 4-5 dniach od wzrostu liczby neutrofilów do >=500/mm3. W diagnostyce grzybic układowych pomocna jest ultrasonografia (a jeszcze bardziej tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny) brzucha. Wraz ze wzrostem liczby neutrofilów mogą się ujawnić lub nasilić zmiany w wątrobie, śledzionie i(lub) nerkach. 

Zalecenia dotyczące czasu trwania terapii 
Zalecenia dotyczące czasu trwania terapii podsumowano na rysunku 4. 
Stosowanie leków przeciwwirusowych 
U gorączkujących chorych z neutropenią bez cech zakażenia wirusowego na ogół nie ma wskazań do empirycznego leczenia przeciwwirusowego. Jeśli natomiast na skórze lub błonach śluzowych występują zmiany wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej lub wirusa ospy wietrznej i półpaśca, nawet jeśli nie są one przyczyną gorączki, wskazane jest zastosowanie acyklowiru. Celem takiego leczenia jest przyspieszenie gojenia zmian, które w okresie neutropenii mogą stanowić wrota dla bakterii i grzybów. U niektórych chorych z nowotworami układu krwiotwórczego, gorączką i neutropenią zastosowanie acyklowiru w celu leczenia lub zahamowania zakażenia wirusem opryszczki zwykłej powoduje szybsze ustępowanie gorączki niż u osób nieleczonych.139 Nowe leki, takie jak walacyklowir i famcyklowir są lepiej wchłaniane po podaniu doustnym niż acyklowir i wymagają rzadszego dawkowania, dlatego mogłyby być preferowane. Zakażenia układowe wywoływane przez wirusa cytomegalii (CMV) rzadko są przyczyną gorączki u chorych z neutropenią, z wyjątkiem biorców szpiku. Zakażenia CMV leczy się gancyklowirem lub foskarnetem. Nowe leki, takie jak cydofowir, walgancyklowir i fomiwirsen są skuteczne w leczeniu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki u chorych na AIDS, natomiast liczba badań przeprowadzonych u chorych z neutropenią jest zbyt mała, by uwzględnić je w niniejszych wytycznych. 
Jeśli wkrótce po wystąpieniu gorączki u chorego z neutropenią stwierdzi się określone wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zaleca się zastosowanie odpowiedniego leku (np. rybawiryny w zakażeniu wirusem RS; zanamiwiru, oseltamiwiru, rymantadyny lub amantadyny w zakażeniu wirusem grypy). 
Zalecenia dotyczące stosowania leków przeciwwirusowych 

Leczenie przeciwwirusowe jest wskazane tylko wtedy, gdy istnieją kliniczne lub laboratoryjne cechy zakażenia wirusowego. 

Przetaczanie granulocytów 
Na ogół nie zaleca się rutynowego przetaczania granulocytów. Część badaczy uważa jednak, że przetaczanie granulocytów może być pomocne u niektórych chorych z ciężką neutropenią, u których nie udaje się opanować udokumentowanego mikrobiologicznie zakażenia za pomocą optymalnej antybiotykoterapii lub czynnika stymulującego kolonie granulocytów (G-CSF), a także w przypadku ciężkich nieodpowiadających na leczenie zakażeń grzybiczych.140-142 Niektórzy lekarze przetaczają dużą liczbę granulocytów uzyskiwaną w wyniku stymulacji dawcy G-CSF (z deksometazonem lub bez), jednak w chwili obecnej nie ma przekonujących dowodów skuteczności tej metody. Należy pamiętać, że u biorcy mogą wystąpić poważne powikłania takie jak: przeniesienie zakażenia CMV, alloimunizacja z towarzyszącą gorączką, reakcja przeszczepu przeciwko gospodarzowi, jeśli granulocyty nie zostały napromieniowane, postępująca oporność płytek oraz niewydolność oddechowa na skutek równoczesnego podawania amfoterycyny B. Uzasadniony wydaje się wniosek, że przetaczanie granulocytów znajduje się na razie na etapie doświadczalnym.143 
Zalecenia 

Nie ma wskazań do standardowego przetaczania granulocytów (C-II). 

Stosowanie czynników stymulujących kolonie 
Skuteczność hematopoetycznych czynników wzrostu w leczeniu wspomagającym antybiotykoterapię u gorączkujących chorych z neutropenią oceniano w kilkunastu badaniach z randomizacją.144-155 Badania te wykazały, że G-CSF (filgrastim) lub czynnik stymulujący kolonie granulocytów-makrofagów (GM-CSF, sargramostim) skracają czas trwania neutropenii, ale nie mają wpływu na inne aspekty choroby, takie jak czas utrzymywania się gorączki, stosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych lub koszty leczenia epizodu gorączki u chorego z neutropenią. W żadnym z badań nie stwierdzono zmniejszenia śmiertelności w przebiegu zakażeń. W uaktualnionych wytycznych z 2001 roku American Society of Oncology nie zaleca rutynowego stosowania hematopoetycznych czynników wzrostu w niepowikłanych przypadkach gorączki u chorych z neutropenią.156 Zespół ekspertów IDSA zgadza się z tymi wytycznymi. 
W pewnych sytuacjach, gdy przewiduje się nasilenie choroby lub opóźnienie odnowy szpiku, zastosowanie czynników wzrostu może być wskazane. Do takich stanów należą: zapalenie płuc, epizody hipotensji, ciężkie zapalenie zatok przynosowych lub tkanki łącznej, grzybica układowa lub niewydolność wielonarządowa wtórna do posocznicy. Zastosowanie czynników stymulujących kolonie może być również uzasadnione u chorych z ciężką neutropenią i udokumentowanym zakażeniem nieodpowiadającym na leczenie. 
Zalecenia dotyczące zastosowania czynników stymulujących kolonie 

Nie zaleca się rutynowego stosowania czynników stymulujących kolonie w leczeniu gorączkujących chorych z neutropenią. Zespół IDSA popiera i przyjmuje wytyczne American Society of Oncology (D-II).156 

Profilaktyka antybiotykowa u niegorączkujących chorych z neutropenią 
Od lat 80. XX wieku w kilku badaniach wykazano, że profilaktyczne zastosowanie antybiotyków we wczesnym bezgorączkowym okresie neutropenii zmniejsza częstość epizodów gorączki i chorób infekcyjnych.1,157-159 Należy jednak pamiętać, że korzyści wynikające ze stosowania antybiotyków o szerokim spektrum są przeciwważone przez działania toksyczne, rozwój oporności bakterii i wtórne zakażenia grzybicze. Szczególny problem stanowi narastająca oporność bakterii na antybiotyki. 
Niegorączkujący chorzy z ciężką neutropenią (<100/mm3) są obciążeni większym ryzykiem zakażeń opornych na leczenie niż chorzy z liczbą neutrofilów 500/mm3. Do innych istotnych czynników ryzyka należą: uszkodzenia naruszające ciągłość skóry i błon śluzowych, obecność cewników naczyniowych, zabiegi inwazyjne (endoskopia), ciężka choroba przyzębia, przebyte zabiegi stomatologiczne, zapalenie płuc związane z niedrożnością oskrzela, aktywna choroba nowotworowa, stan po przeszczepieniu narządu oraz inne stany upośledzające odporność. Należy również wziąć pod uwagę czynniki osobnicze, takie jak możliwość i chęć przestrzegania przez chorego zleconej profilaktyki, nawyki higieniczne oraz miejsce przebywania chorego (szpital lub dom). 
W przeszłości w profilaktyce zakażeń stosowano leki niewchłaniające się z przewodu pokarmowego, takie jak aminoglikozydy, polimyksyny i wankomycyna. Prospektywne badania kliniczne z randomizacją wykazały, że preparaty wchłaniające się po podaniu doustnym, takie jak trimetoprym z sulfametoksazolem (kotrimoksazol) i chinolony, są w tych przypadkach skuteczniejsze i lepiej tolerowane. Dodatkowo, narastająca oporność bakterii na wankomycynę stanowi bardzo mocne przeciwwskazanie do profilaktycznego stosowania tego antybiotyku. 
W chemioprofilaktyce stosuje się obecnie kotrimoksazol i chinolony. 
Kotrimoksazol 

Badania dotyczące profilaktycznego zastosowania kotrimoksazolu omówiono w wytycznych z 1997 roku.1 W większości z nich stwierdzono, że wśród chorych przyjmujących kotrimoksazol częstość zakażeń była znamiennie mniejsza niż w grupie placebo, zwłaszcza u chorych, u których neutropenia utrzymywała się przez >2 tygodnie po fazie reindukcji cytotoksycznego leczenia przeciwbiałaczkowego. Działania niepożądane występowały rzadko i były łagodne, ale obserwowano oporność bakterii na ten lek. Kotrimoksazol okazał się bardzo skuteczny w zapobieganiu zapaleniu płuc wywoływanym przez Pneumocystis carinii zarówno u chorych z neutropenią, jak i bez niej.106 
Zdania ekspertów na temat rutynowego stosowania kotrimoksazolu w okresach neutropenii są podzielone, co wynika głównie z braku wpływu takiej profilaktyki na śmiertelność chorych. W niektórych badaniach u chorych przyjmujących profilaktycznie kotrimoksazol okresy granulocytopenii trwały dłużej i częściej dochodziło do kolonizacji grzybami.160 U chorych obciążonych dużym ryzykiem pneumocystozowego zapalenia płuc (np. u chorych na białaczkę, z niektórymi guzami litymi, histiocytozą lub AIDS) zaleca się profilaktyczne przyjmowanie kotrimoksazolu. Takie postępowanie chroni również przed niektórymi zakażeniami bakteryjnymi, bez względu na to czy wystąpi neutropenia, czy nie. Wadą kotrimoksazolu są działania niepożądane wywoływane przez sulfonamid, supresja szpiku (w niektórych przypadkach), rozwój oporności bakterii oraz kandydoza jamy ustnej. Należy pamiętać, że kotrimoksazol nie jest aktywny wobec P. aeruginosa. 

Chinolony 

Doustne chinolony są bardzo często stosowane w profilaktyce u chorych z neutropenią,1,157-159,161-163 mimo że nie wykazują aktywności wobec P. carinii. Wyniki badań porównujących ofloksacynę lub cyprofloksacynę z kotrimoksazolem wskazują, że skuteczność chinolonów w zapobieganiu gorączce o etiologii infekcyjnej jest podobna lub większa niż kotrimoksazolu.1 Niestety większość z tych badań obejmowała zbyt małą liczbę chorych, by przeprowadzić miarodajną analizę statystyczną. Na uwagę zasługują 2 badania o odpowiedniej liczebności. Badanie Kerna i Kurrlego, w którym 128 chorych z neutropenią otrzymywało losowo ofloksacynę lub kotrimoksazol, zakażenia pałeczkami Gram-ujemnymi występowały znamiennie rzadziej w grupie ofloksacyny, nie stwierdzono natomiast różnic pod względem częstości zakażeń wywoływanych przez bakterie Gram-dodatnie i grzyby.162 Bakteriemia wywoływana przez gronkowce oporne na metycylinę może występować częściej u chorych z neutropenią przyjmujących profilaktycznie chinolony niż u chorych nieleczonych wcześniej tymi antybiotykami.164 Tak więc wadą profilaktycznego stosowania chinolonów jest ich niedostateczna aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich. W innym badaniu dodanie penicyliny znamiennie zmniejszyło częstość epizodów bakteriemii, głównie o etiologii paciorkowcowej.165 W 2 badaniach159,163 dodanie ryfampiny do chinolonu skuteczniej zapobiegało zakażeniom, a w jednym nie.157 W 3 metaanalizach stwierdzono, że profilaktyka z zastosowaniem chinolonu znamiennie zmniejszała częstość występowania gorączki i zakażeń potwierdzonych mikrobiologicznie u chorych z neutropenią.158,166,167 
U osób z neutropenią przyjmujących profilaktycznie chinolony obserwowano rozwój oporności wśród pałeczek Gram-ujemnych.168-171 Chinolony nie zostały dopuszczone przez FDA do stosowania u niemowląt i dzieci. Leków tych nie należy stosować w rutynowej profilaktyce w ośrodkach, w których już występują szczepy oporne oraz tam, gdzie są one stosowane pozajelitowo w empirycznej terapii u gorączkujących chorych z neutropenią. Od pewnego czasu dostępne są nowe fluorochinolony o zwiększonej aktywności wobec bakterii Gram-dodatnich, ale doświadczenia z ich stosowaniem u chorych z neutropenią są bardzo ograniczone. Wpływ niedawnego wprowadzenia cyprofloksacyny do profilaktyki wąglika na rozwój oporności innych bakterii nie jest na razie znany. 

Wankomycyna 

Wankomycynę podawaną dożylnie stosuje się w profilaktyce zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi związanych z obecnością cewnika w żyle lub przyjmowaniem chinolonów. Wprawdzie postępowanie takie często jest skuteczne, ale nie powinno być stosowane ze względu na niebezpieczeństwo rozwoju oporności na wankomycynę. Podobnie nie powinno się stosować profilaktycznie nowych leków - linezolidu i chinuprystyny z dalfoprystyną. Linezolid może wywoływać supresję szpiku. 

Leki przeciwgrzybicze 

W ostatnich latach obserwuje się znaczny wzrost częstości występowania zakażeń grzybiczych. Ponieważ zakażenia te często sprawiają trudności diagnostyczne i terapeutyczne, w ośrodkach, w których występują, warto rozważyć stosowanie odpowiedniej profilaktyki. Wykazano, że flukonazol zmniejsza częstość wtórnych zakażeń oraz zakażeń układowych u chorych poddawanych przeszczepowi szpiku.172-174 Jego skuteczność ogranicza brak aktywności wobec C. krusei, niektórych szczepów C. glabrata i grzybów pleśniowych. W kilku ośrodkach, w których stosowano flukonazol, zanotowano większą częstość kolonizacji przez C. galbrata i C. krusei.175 W jednym z badań z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 274 dorosłych chorych z neutropenią w przebiegu nowotworów profilaktyczne stosowanie flukonazolu zmniejszało częstość powierzchownych i inwazyjnych zakażeń grzybiczych oraz związaną z nimi śmiertelność.176 Zgadzamy się z wytycznymi CDC, IDSA i American Society of Blood and Bone Marrow Transplantation z 2000 roku,177 w których zaleca się podawanie flukonazolu w dawce 400 mg/d od dnia przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych do czasu przyjęcia przeszczepu, w celu zapobiegania kandydozie. 
W 2 badaniach z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem dużej liczby chorych profilaktyczne stosowanie itrakonazolu znamiennie zmniejszyło częstość zakażeń Candida, a w jednym badaniu stwierdzono zmniejszenie śmiertelności na skutek kandydozy.178,179 W metaanalizie badań z randomizacją, w których wzięło udział ponad 7000 chorych, stwierdzono, że profilaktyka przeciwgrzybicza zmniejszała częstość empirycznej terapii przeciwgrzybiczej, powierzchownych i głębokich zakażeń grzybiczych oraz związaną z nimi śmiertelność.180 

Zalecenia dotyczące profilaktyki 

U wszystkich chorych obciążonych ryzykiem zakażenia P. carinii zaleca się stosowanie kotrimoksazolu, niezależnie od neutropenii (A-I). Nie ma natomiast uzgodnionego stanowiska na temat rutynowego stosowania kotrimoksazolu lub chinolonów u wszystkich niegorączkujących chorych z neutropenią, co wynika głównie z obaw związanych z narastającą opornością drobnoustrojów na skutek nadużywania antybiotyków. W wyjątkowych sytuacjach, u chorych z ciężką i długotrwałą neutropenią, w krytycznych okresach można rozważyć profilaktyczne zastosowanie chinolonu z penicyliną lub kotrimoksazolu, jeśli postępowanie takie przeważy ryzyko związane z rozwojem oporności drobnoustrojów. 
Nie zaleca się rutynowego stosowania flukonazolu lub itrakonazolu u wszystkich chorych z neutropenią (D-II). W określonych okolicznościach w ośrodkach, gdzie częstość układowych zakażeń Candida albicans jest duża, a zakażenia wywoływane przez inne gatunki z rodzajów Candida i Aspergillus występują rzadko, profilaktyka przeciwgrzybicza może być uzasadniona. 
Nasze zalecenia dotyczące rutynowej profilaktyki mogą się wydawać paradoksalne. Z jednej strony dane potwierdzające skuteczność profilaktyki z zastosowaniem kotrimoksazolu, chinolonów, flukonazolu i itrakonazolu w zmniejszaniu częstości zakażeń w okresie neutropenii, uzasadniałyby zalecenie stopnia A-I. Z drugiej strony obawy związane z narastającą opornością bakterii i grzybów na skutek nadużywania antybiotyków oraz fakt, że profilaktyka nie wpływa istotnie na śmiertelność, skłaniają do odradzania rutynowego profilaktycznego stosowania wymienionych leków u chorych z neutropenią (wyjątek stanowi stosowanie kotrimoksazolu u chorych zagrożonych pneumocystozowym zapaleniem płuc). Podstawową zasadą profilaktyki jest stosowanie antybiotyku możliwie najkrócej i u jak najmniejszej liczby chorych. 

Aspekty ekonomiczne 
Podejmowano różne próby obniżenia kosztów leczenia chorych z neutropenią i gorączką o niewyjaśnionej etiologii.131,132,181-184 Możliwości takie pojawiły się dzięki poszerzeniu arsenału doustnych i dożylnych leków przeciwdrobnoustrojowych, wprowadzeniu do lecznictwa czynników stymulujących kolonie komórek hematopoetycznych, możliwości prowadzenia antybiotykoterapii w domu chorego oraz pojawieniu się danych sugerujących, że u niektórych chorych obciążonych małym ryzykiem terapię empiryczną można zakończyć wcześniej.113-115 Prowadząc badania ekonomiczne, należy pamiętać, że najważniejsze jest dobro chorego. Nie wystarczy po prostu wykazać, że określone postępowanie prowadzi do statystycznie istotnych oszczędności, jeśli nie uwzględni się jego wpływu na zachorowalność i śmiertelność chorych. 
Leczenie ambulatoryjne epizodów gorączki u chorych z neutropenią obciążonych małym ryzykiem jest zdecydowanie tańsze od szpitalnego i preferowane przez większość chorych i ich rodziny.185-187 My również zachęcamy do leczenia ambulatoryjnego, jeśli tylko jest ono możliwe i bezpieczne. Założenie, że hospitalizacja jest najbezpieczniejszą metodą opieki nad chorym nie musi być prawdziwe, w świetle danych Institute of Medicine, z których wynika, że w szpitalach amerykańskich roczna liczba zgonów, którym można było zapobiec, przekracza 90 000. 
Ustalając dawkowanie leku, należy wziąć pod uwagę jego koszty. Oczywiście podstawą każdej decyzji powinno być zapewnienie jak największej skuteczności leczenia, ale nie ma potrzeby przekraczania optymalnych dawek. Na przykład zalecana dawka ceftazydymu u chorych z ciężkimi, zagrażającymi życiu zakażeniami wynosi 2,0 g co 8 godzin. Jednak w kilku badaniach w leczeniu chorych z guzami litymi, u których spodziewany okres neutropenii był krótki, z powodzeniem stosowano ten antybiotyk w dawce 1,0 g co 8 godzin.188 Zanim można będzie zalecić taki schemat dawkowania, konieczne jest potwierdzenie jego skuteczności w dalszych badaniach. 
Wydłużanie antybiotykoterapii ponad przedstawione wyżej okresy niewątpliwie zwiększa koszty, w związku z czym nie jest uzasadnione, z wyjątkiem szczególnych przypadków. Zastosowanie terapii sekwencyjnej, tzn. przejście z leczenia dożylnego w szpitalu na doustne leczenie ambulatoryjne na ogół obniża koszty opieki medycznej. 
Drogie czynniki stymulujące kolonie często stosuje się rutynowo, mimo że powinno się ich używać zgodnie ze starannie opracowanymi wytycznymi, na przykład American Society of Oncology.156 W pewnych okolicznościach, takich jak chemioterapia dużymi dawkami leków z przeszczepieniem szpiku lub komórek macierzystych krwi obwodowej, zastosowanie czynników stymulujących kolonie może być klinicznie i ekonomicznie uzasadnione.189 
Amfoterycyna B w postaci kompleksów lipidowych lub liposomalnej jest 10-60 razy droższa od dezoksycholanu amfoterycyny B i powinna być stosowana wyłącznie zgodnie ze wskazaniami zatwierdzonymi przez FDA: w aspergilozie nieodpowiadającej na leczenie konwencjonalną amfoterycyną B, u chorych nietolerujących konwencjonalnej amfoterycyny B oraz u chorych obciążonych dużym ryzykiem wystąpienia niewydolności nerek. U gorączkujących chorych z neutropenią leki przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze powinno się stosować tylko w przypadkach uzasadnionych wiarygodnymi danymi naukowymi. 
Uproszczony schemat umożliwiający przeprowadzenie analiz farmakoekonomicznych został przedstawiony w raporcie Centers for Disease Control and Prevention190 i wymaga opisania: programu oraz niekorzystnych skutków zdrowotnych, których dzięki niemu będzie można uniknąć i w jakim czasie; częstości występowania określonych skutków zdrowotnych oraz w jakim odsetku można im zapobiec; jednostkowych kosztów każdej interwencji oraz kosztów niekorzystnych skutków zdrowotnych, których można będzie uniknąć, oraz możliwych skutków niepożądanych. Inne wytyczne dotyczące analizy decyzyjnej i ekonomicznej opublikowali Haddix i wsp.191 Należy pamiętać, że koszty różnią się w poszczególnych ośrodkach, dlatego też koszty leczenia gorączkujących chorych z neutropenią muszą być analizowane oddzielnie w każdym szpitalu. 

Podziękowania. Dziękujemy następującym konsultantom, którzy zgłosili cenne uwagi do tych wytycznych: Alainowi Cometcie (Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lozanna, Szwajcaria), Geraldowi R. Donowitzowi (University of Virginia, Charlottesville, USA), Claudio Viscoliemu (University of Genova, Genua, Włochy), Jamesowi C. Wade (Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, USA). 


Tłumaczyła dr med. Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat 
Konsultował prof. dr hab. med. Jacek Juszczyk 
Reprinted with permission of University of Chicago Press 


Komentarz
Przedstawione powyżej zalecenia mogą uchodzić za opracowanie wzorcowe. Składa się na to wiele danych ogólnych i szczegółowych, których dokładna analiza wykracza poza ramy tego komentarza. Warto zwrócić uwagę, że Autorzy proporcjonalnie połączyli dwa ważne dla klinicysty elementy. Proponują wyważone, czytelne algorytmy postępowania i jednocześnie podkreślają, że ich propozycje nie mają cech arbitralności. W tekście przewija się racjonalny motyw: zastana i dynamicznie zmieniająca się sytuacja chorego mieści się w granicach dużego prawdopodobieństwa statystycznego w znanych nam "scenariuszach" wydarzeń. Jednakże ostatecznie o sposobie postępowania decyduje lekarz prowadzący, który potrafi zmodyfikować nasze zalecenia, jeżeli uzna, zgodnie ze swoją wiedzą i doświadczeniem, że jest to konieczne. Bardzo interesujące jest to, co nie powinno ujść uwagi Czytelnika, że klasyfikacja zaleceń opiera się na dwóch parametrach: siły zalecenia ocenionej w 5-stopniowej skali oznaczonej literowo od A do E oraz na jakości, czyli wiarygodności danych ujętych cyframi rzymskimi od I do III. Sugeruję rozpocząć czytanie tego tekstu właśnie od tabeli 1. Znajdują się w niej obie ww. kategorie, które - starannie przemyślane - orientują nas w dwu kierunkach: stanu zobiektywizowanych wyników badań i opinii uznanych autorytetów w omawianej tu dziedzinie, a więc jest to połączenie typowe dla praktyki medycznej. W jakim stopniu da się wprowadzić ocenę prawdopodobieństwa sukcesu (wyleczenie z zakażenia) i jaki będzie miał w tym udział element racjonalnego doświadczenia eksperckiego - zależy to od różnych czynników wynikających z braku dostatecznej wiedzy na ten temat. 
Chory z neutropenią jest pacjentem trudnym, a poza tym przyczyny tego niezwykle złożonego stanu nieswoistego niedoboru odpornościowego są bardzo zróżnicowane. Poważnym błędem byłoby założenie, że zalecenia te dotyczą stosunkowo wąskiej grupy specjalistycznej, tj. hematologów. Autorzy, nie wdając się w szczegóły, a więc licząc na wiedzę Czytelnika i na jego motywację do skorzystania z bogatego piśmiennictwa tematu, zwracają uwagę, że niekoniecznie musi to być chory hospitalizowany. Jest to ujęcie dla nas, przyzwyczajonych do innych "standardów", dość zaskakujące. 
Wybór terapii, od zastosowania jednego z leków przeciwbakteryjnych po ich kombinacje, został opisany metodą analizy typu "krok po kroku" i wskazuje na możliwość różnego stopnia zaawansowania infekcji, która może przebiegać wręcz bez objawów po przebieg burzliwy, typowy dla rozwiniętej posocznicy z jej konsekwencjami, tj. przede wszystkim powikłaniami w układzie krzepnięcia i niewydolnością wielonarządową. Mimo że główny akcent został położony na racjonalizację zastosowania antybiotyków, nie ma wątpliwości, że prowadzenie chorych wymaga szybkiego rozpoznania ich aktualnej sytuacji z koniecznością zastosowania odpowiedniej korekty terapeutycznej o charakterze ogólnoustrojowym. Doskonale wiemy, że leczenie ciężkich, uogólnionych zakażeń nie jest skutecznie rozwiązywane przez zastosowanie nawet najlepiej dobranych leków przeciwbakteryjnych. Jest to kaskada niekorzystnych zmian polegających na głębokim zaburzeniu układów regulacyjnych od poziomu molekularnego (przewaga cytokin prozapalnych, z ciężkim stresem oksydacyjnym) po działające niszcząco procesy wykrzepiania i zaburzenia na poziomie perfuzji narządowej z jej dramatycznymi konsekwencjami. Stąd coraz bardziej udane próby korekty tych zaburzeń poprzez - w pewnym sensie niekonwencjonalne postępowanie - polegające na zastosowaniu w terapii czynników blokujących procesy krzepnięcia, z wyraźnym wskazaniem, że ani antytrombina III, ani inhibitory czynnika tkankowego nie są skuteczne u chorych z ciężką posocznicą lub we wstrząsie septycznym. Natomiast leczenie z użyciem aktywowanego białka C (drotrekogin alfa) znamiennie zmniejsza śmiertelność u tych źle rokujących chorych192 (p. Med. Prakt. 12/2001, s. 180 - przyp. red.). Piszę, odwołując się do tych danych, nie bez powodu. Chcę zwrócić uwagę na zmianę w filozofii podejścia do leczenia chorych z ciężkim zakażeniem o złym rokowaniu, których uratowanie nie może sprowadzać się do trochę magicznego myślenia o skuteczności antybiotykoterapii. W pewnej fazie zaawansowania zmian raz uruchomione procesy "nakręcające" spiralę zmian molekularnych paradoksalnie nie zależą już wyłącznie od eradykacji infekcji, lecz wymagają innego podejścia, wynikającego z podstaw patogenezy zakażenia uogólnionego. Jeżeli nie uda się nam wystarczająco szybko zablokować pierwotnego czynnika sprawczego (drobnoustroju), uruchomienie niepoddających się kontroli mechanizmów obronnych nabiera nowej jakości, która jest jakością negatywną, niepożądaną. 
W zaleceniach z łatwością odczytujemy propozycję działań, które są swego rodzaju zapobieganiem niekorzystnemu tokowi mechanizmów regulacyjnych i mają na celu wczesne wyłączenie podstawowego czynnika pierwotnej dysregulacji: zakażenia takim czy innym drobnoustrojem. Moim zdaniem w zbyt małym stopniu podkreślono zjawisko naprzemienności zakażeń uogólnionych, nawet jeżeli pominie się problem wtórnych, poantybiotykowych zakażeń grzybiczych. Opanowanie infekcji spowodowanej określonym drobnoustrojem nie jest gwarancją uniknięcia zakażenia innym, często oportunistycznym. Zależy to od wielu czynników ustrojowych (stopień niedoboru odpornościowego, jak również ryzyka infekcji endogennej) i ekologicznych (lokalne warunki hospitalizacji z całą złożonością tego problemu). 
Biorąc pod uwagę poczynione tu uwagi, jestem głęboko przekonany, że próby standaryzacji postępowania, czego doskonałym przykładem jest przedstawiony powyżej dokument, muszą stać się normą postępowania klinicznego, ponieważ stanowią swego rodzaju kompas w terenie coraz lepiej nam znanym, lecz wymagającym dostosowania dalszych kroków w celu osiągnięcia ostatecznego celu każdego wędrowca: znalezienia się z powrotem w bezpiecznym otoczeniu. 
prof. dr hab. med. Jacek Juszczyk 
Kierownik Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych AM w Poznaniu 


Piśmiennictwo 
1. Hughes W.T., Armstrong D., Bodey G.P., et al.: 1997 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis., 1997; 25: 551-573 

2. Bodey G.P., Buckley M., Sathe Y.S., Freireich E.J.: Quantitative relation-ships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann. Intern. Med., 1966; 64: 328-340 

3. Schimpff S.C.: Empiric antibiotic therapy for granulocytopenic cancer patients. Am. J. Med., 1986; 80: 13-20 

4. Lucas K.G., Brown A.E., Armstrong D., et al.: The identification of febrile, neutropenic children with neoplastic disease at low risk for bacteremia and complications of sepsis. Cancer, 1996; 77: 791-798 

5. Dale D.C., Guerry D. 4th, Wewerka J.R., Chusid M.J.: Chronic neutropenia. Medicine (Baltimore), 1979; 58: 128-144 

6. Sickles E.A., Greene W.H., Wiernik P.H.: Clinical presentation of infection in granulocytopenic patients. Arch. Intern. Med., 1975; 135: 715-719 

7. Mermel L.A., Farr B.M., Sheretz R.J., et al.: Guidelines for the management of intravascular catheter - related infection. Clin. Infect. Dis., 2001; 32: 1249-1272 

8. Weinstein M.P.: Current blood culture methods and systems: clinical concepts, technology, and interpretation of results. Clin. Infect. Dis., 1996; 23: 40-60 

9. Adamkiewicz T.V., Lorenzana A., Doyle J., et al.: Peripheral vs. central blood cultures in patients admitted to a pediatric oncology ward. Pediatr. Infect. Dis. J., 1999; 18: 556-558 

10. Whimbey E., Wong B., Kiehn T.E., Armstrong D.: Clinical correlations of serial quantitative blood cultures determined by lysis-centrifugation in patients with persistent septicemia. J. Clin. Microbiol., 1984; 19: 766-771 

11. Rolston R.V.I., Balakrishnan M., Elting L.S., et al.: Is quantitative variation in cancer patients with bacteremic infections linked to severity of infection? [abstract 729]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference for Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Toronto). Washington, DC, American Society for Microbiology, 2000 

12. McDonald L.C., Weinstein M.P., Mirrett S., et al.: Controlled comparison of BacT/ALERT FAN aerobic medium and VATEC fungal blood culture medium for detection of fungemia. J. Clin. Microbiol., 2001; 39: 622-624 

13. Weinstein M.P., Mirrett S., Wilson M.L., et al.: Controlled evaluation of 5 versus 10 milliliters of blood cultured in aerobic BacT/Alert blood culture bottles. J. Clin. Microbiol., 1994; 32: 2103-2106 

14. Flynn P.M., Van Hooser B., Gigliotti F.: Atypical mycobacterial infections of Hickman catheter exit sites. Pediatr. Infect. Dis. J., 1988; 7: 510-513 

15. Bodey G.P., Fainstein V.: Systemic candidiasis. In: Bodley G.P., Fainstein V., eds: Candidiasis. New York, Raven Press, 1985: 135-168 

16. Guerrant R.L., Van Gilder T., Steiner T.S., et al.: Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin. Infect. Dis., 2001; 32: 331-350 

17. Heussel C.P., Kauczor H.U., Heussel G.E., et al.: Pneumonia in febrile neutropenic patients and in bone marrow and blood stem cell transplant recipients: use of high resolution computed tomography. J. Clin. Oncol., 1999; 17: 796-805 

18. Allen U., Smith C.R., Prober C.G.: The value of skin biopsies in febrile, neutropenic, immunocompromised children. Am. J. Dis. Child., 1986; 140: 459-461 

19. Lehrnbecher T., Venzon D., deHaas M., et al.: Assessment of measuring circulating levels of interleukin-6, interleukin-8, C-reactive protein, soluble Fcg receptor type III, and mannose-binding protein in febrile children with cancer and neutropenia. Clin. Infect. Dis., 1999; 29: 414-419 

20. Engel A., Steinbach G., Kern P., et al.: Diagnostic value of procalcitonin serum levels in neutropenic patients with fever: comparison with interleukin-8. Scand. J. Infect. Dis., 1999; 31: 185-189 

21. Kern W.V., Heiss M., Steinbach G., et al.: Prediction of gram-negative bacteremia in patients with cancer and febrile neutropenia by means of interleukin-8 levels in serum: targeting empirical monotherapy versus combination therapy. Clin. Infect. Dis., 2001; 32: 832-835 

22. Engel A., Mack E., Kern P., et al.: An analysis of interleukin-8, interleukin-6, and C-reactive protein serum concentrations to predict fever, gram-negative bacteremia, and complicated infection in neutropenic cancer patients. Infection, 1998; 26: 213-221 

23. Bochud P.Y., Calandra T., Francioli P.: Bacteremia due to viridans streptococci in neutropenic patients: a review. Am. J. Med., 1994; 97: 256-264 

24. Pizzo P.A., Ladisch S., Robichaud K.: Treatment of gram-positive septicemia in cancer patients. Cancer, 1980; 45: 206-207 

25. Rolston K.V.I., Tarrand J.J.: Pseudomonas aeruginosa - still a frequent pathogen in patients with cancer: 11-year experience at a comprehensive cancer center. Clin. Infect. Dis., 1999; 29: 463-464 

26. Escande M.C., Hebrect R.: Prospective study of bacteremia in cancer patients. Support Care Cancer, 1998; 6: 273-280 

27. Collioud D., van der Auwera P., Viot M., et al.: Prospective multicentric study of the etiology of 1051 bacteremic episodes in 782 cancer patients. Support Care Cancer, 1993; 1: 34-36 

28. Al-Bahar S., Pandita R., Dhabhar B.N., et al.: Febrile neutropenia in cancer patients in Kuwait: microbial spectrum and outcome. Support Care Cancer, 1994; 2: 400-402 

29. Spanik S., Stopkova K., Grausova S., et al.: Postoperative bacteremia in cancer patients with solid tumors undergoing surgery: risk factors, etiology and outcome in 276 patients. Support Care Cancer, 1997; 5: 336-338 

30. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) International Antimicrobial Therapy Cooperative Group, National Cancer Institute of Canada - Clinical Trials Group. Vancomycin added to empirical combination antibiotic therapy for fever in granulocytopenic cancer patients. J. Infect. Dis., 1991; 163: 951-958 

31. Douard M.C., Arlet G., Longuet P., et al.: Diagnosis of venous access port - related infections. Clin. Infect. Dis., 1999; 29: 1197-1202 

32. Benezra D., Kiehn T.E., Gold J.W., et al.: Prospective study of infections in indwelling central venous catheters using quantitative blood cultures. Am. J. Med., 1988; 85: 495-498 

33. Raad I.I., Vartivarian S., Khan A., et al.: Catheter-related infections caused by the Mycobacterium fortuitum complex: 15 cases and review. Rev. Infect. Dis., 1991; 13: 1120-1125 

34. Viscoli C., Bruzzi P., Glauser M.: An approach to the design and implementation of clinical trails of empirical antibiotic therapy in febrile and neutropenic cancer patients. Eur. J. Cancer, 1995; 31A: 2013-2022 

35. Hughes W.T., Pizzo P.A., Wade J.C., et al.: Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of febrile episodes in neutropenic patients. Clin. Infect. Dis., 1992; 15 (suppl. 1): S206-S215 

36. Johnson M.P., Ramphal R.: ?-lactam - resistant Enterobacter bacteremia in febrile neutropenic patients receiving monotherapy. J. Infect. Dis., 1990; 162: 981-983 

37. Anaissie E.J., Fainstein V., Bodey G.P., et al.: Randomized trial of beta-lactam regimens in febrile neutropenic cancer patients. Am. J. Med., 1988; 84: 581-589 

38. Bodey G.P., Fainstein V., Elting L.S., et al.: Beta-lactam regimens for the febrile neutropenic patient. Cancer, 1990; 65: 9-16 

39. Malik I.A., Khan W.A., Karim M., et al.: Feasibility of outpatient management of fever in cancer patients with low-risk neutropenia: results of a prospective randomized trial. Am. J. Med., 1995; 98: 224-231 

40. Mullen C.A., Petropoulos D., Roberst W.M., et al.: Outpatient treatment of fever and neutropenia for low risk pediatric cancer patients. Cancer, 1999; 86: 126-134 

41. Garcia-Carbonero R., Cortes-Funes H.: Outpatient therapy with oral ofloxacin for patients with low risk neutropenia and fever: a prospective, randomized clinical trial. Cancer, 1999; 85: 213-219 

42. Rolston K.V.I.: New trends in patient management: risk-based therapy for febrile patients with neutropenia. Clin. Infect. Dis., 1999; 29: 515-521 

43. Freifeld A., Marchigiani D., Walsh T., et al.: A double-blind comparison of empirical oral and intravenous antibiotic therapy for low-risk febrile patients with neutropenia during cancer chemotherapy. N. Engl. J. Med., 1999; 341: 305-311 

44. Aquino V.M., Tkaczewski I., Buchanan G.R.: Early discharge of low-risk febrile neutropenic children and adolescents with cancer. Clin. Infect. Dis., 1997; 25: 74-78 

45. Kern W.V., Cometta A., DeBock R., et al.: Oral versus intravenous empirical antimicrobial therapy for fever in patients with granulocytopenia who are receiving cancer chemotherapy. N. Engl. J. Med., 1999; 341: 312-318 

46. Klaasseen R.J., Goodman R., Pham B.A., Doyle J.J.: "Low-risk" prediction rule for pediatric oncology patients presenting with fever and neutropenia. J. Clin. Oncol., 2000; 18: 1012-1019 

47. Rackoff W.R., Gonin R., Robinson C., et al.: Predicting the risk of bacteremia in children with fever and neutropenia. J. Clin. Oncol., 1996; 14: 919-924 

48. Jones G.R., Konsler G.K., Dunaway R.P., et al.: Risk factors for recurrent fever after the discontinuation of empiric antibiotic therapy for fever and neutropenia in pediatric patients with a malignancy or hematologic condition. J. Pediatr., 1994; 124: 703-708 

49. Elting L.S., Rubenstein E.B., Rolston K.V.I., et al.: Outcome of bacteremia in patients with cancer and neutropenia: observations from two decades of epidemiological and clinical trials. Clin. Infect. Dis., 1997; 25: 247-259 

50. Klastersky J., Paesmans M., Rubenstein E.B., et al.: The multinational association for supportive care in cancer risk index: a multinational scoring system for identify low-risk febrile neutropenic cancer patients. J. Clin. Oncol., 2000; 18: 3038-3051 

51. Talcott J.A., Siegel R.D., Finberg R., et al.: Risk assessment in cancer patients with fever and neutropenia: a prospective, two-center validation of a prediction rule. J. Clin. Oncol., 1992; 10: 316-322 

52. Shenep J.L., Flynn P.M., Baker D.K., et al.: Oral cefixime is similar to continued intravenous antibiotics in the empirical treatment of febrile neutropenic children with cancer. Clin. Infect. Dis., 2001; 32: 36-43 

53. Paganini H.R., Sarkis C.M., DeMartino M.G., et al.: Oral administration of cefixime to lower risk febrile neutropenic children with cancer. Cancer, 2000; 88: 2848-2852 

54. Rubinstein E., Lode H., Grassi C.: Ceftazidime monotherapy vs. ceftriaxone/tobramycin for serious hospital-acquired gram-negative infections. Antibiotic Study Group. Clin. Infect. Dis., 1995; 20: 1217-1228 

55. Winston D.J., Ho W.G., Bruckner D.A., Champlin R.E.: Beta-lactam antibiotic therapy in febrile granulocytopenic patients: a randomized trial comparing cefoperazone plus piperacillin, ceftazidime plus piperacillin, and imipenem alone. Ann. Intern. Med., 1991; 115: 849-859 

56. de Pauw B.E., Deresinski S.C., Feld R., et al.: Ceftazidime compared with piperacillin and tobramycin for the empiric treatment of fever in neutropenic patients with cancer: a multicenter randomized trial. Ann. Intern. Med., 1994; 120: 834-844 

57. Pizzo P.A., Hathorn J.W., Hiemenz J., et al.: A randomized trial comparing ceftazidime alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. N. Engl. J. Med., 1986; 315: 552-558 

58. Gardembas-Pain M., Desablens B., Sensebe L., et al.: Home treatment of febrile neutropenia: an empirical oral antibiotic regimen. Ann. Oncol., 1991; 2: 485-487 

59. Malik I.A., Abbas A., Karim M.: Randomized comparison of oral ofloxacin alone with combination of parenteral antibiotics in neutropenic febrile patients. Lancet, 1992; 339: 1092-1096 

60. Wang F.D., Liu C.Y., Hsu H.C., et al.: A comparative study of cefepime versus ceftazidime as empiric therapy of febrile episodes in neutropenic patients. Chemotherapy, 1999; 45: 370-379 

61. Biron P., Fuhrmann C., Cure H., et al.: Cefepime versus imipenem-cilastatin as empirical monotherapy in 400 febrile patients with short duration neutropenia: CEMIC. J. Antimicrob. Chemother., 1998; 42: 511-518 

62. Lindbald R., Rodjer S., Adriansson M., et al.: Empiric monotherapy for febrile neutropenia - a randomized study comparing meropenem with ceftazidime. Scand. J. Infect. Dis., 1998; 30: 237-243 

63. Behre G., Link H., Maschmeyer G., et al.: Meropenem monotherapy versus combination therapy with ceftazidime and amikacin for empirical treatment of febrile neutropenic patients. Ann. Hematol., 1998; 76: 73-80 

64. Bohme A., Shah P.M., Stille W., et al.: Piperacillin/tazobactam versus cefepime as initial empirical antimicrobial therapy in febrile neutropenia patients: a prospective randomized pilot study. Eur. J. Med. Res., 1998; 3: 324-330 

65. Del Favero A., Menichetti F., Martino P., et al.: A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing piperacillin-tazobactam with and without amikacin as empiric therapy for febrile neutropenia. Clin. Infect. Dis., 2001; 33: 1295-1301 

66. Engervall P., Kalin M., Dornbusch K., et al.: Cefepime as empirical monotherapy in febrile patients with hematological malignancies and neutropenia: a randomized, single-center phase II trail. J. Chemother., 1999; 11: 278-286 

67. Ozyilkan O., Yalcintas U., Baskan S.: Imipenem-cilastatin versus sulbactam-cefoperazone plus amikacin in the initial treatment of febrile neutropenic cancer patients. Korean J. Intern. Med., 1999; 14: 15-19 

68. Ramphal R.: Is monotherapy for febrile neutropenia still a viable alternative? Clin. Infect. Dis., 1999; 29: 508-514 

69. Akova M., Akan H., Korten H., et al.: Comparison of meropenem with amikacin plus ceftazidime in the empirical treatment of febrile neutropenia: a prospective randomized multicentre trial in patients without previous prophylactic antibiotics. Meropenem Study Group of Turkey. Int. J. Antimicrob. Agents, 1999; 13: 15-19 

70. Yamamura D., Gacalp R., Carlisle P., et al.: Open randomized study of cefepime versus piperacillin-gentamicin for treatment of febrile neutropenic cancer patients. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 41: 1704-1708 

71. Cometta A., Calandra T., Gaya H., et al.: Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 40: 1108-1115 

72. Raad I.I., Abi-Said D., Rolston K.V., et al.: How should imipenem-cilastatin be used in the treatment of fever and infection in neutropenic cancer patients? Cancer, 1998; 82: 2449-2458 

73. Oblon D., Ramphal R.: A randomized trial of cefepime vs. ceftazidime as initial therapy for patients with prolonged fever and neutropenia after intensive chemotherapy [abstract]. In: Proceedings of the annual meeting of the American Association for Cancer, 1993; 34: 1362A 

74. Feld R., DePauw B., Berman S., et al.: Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind trial. J. Clin. Oncol., 2000; 18: 3690-3698 

75. Owens R.C., Owens C.A., Holloway W.J.: Reduction in vancomycin consumption in patients with fever and neutropenia. Clin. Infect. Dis., 2000; 31: 291 [abstract 458] 

76. Vandercam B., Gerain J., Humblet Y., et al.: Meropenem versus ceftazidime as empirical monotherapy for febrile neutropenic patients. Ann. Hematol., 2000; 79: 152-157 

77. Johnson P.R.E., Liu Yin J.A., Tooth J.A.: High dose intravenous ciprofloxacin in febrile neutropenic patients. J. Antimicrob. Chemother., 1990; 26: 101-107 

78. Johnson P.R., Liu Yin J.A., Tooth J.A.: A randomized trial of high-dose ciprofloxacin versus azlocillin and netilmicin in the empirical therapy of febrile neutropenic patients. J. Antimicrob. Chemother., 1992; 30: 203-214 

79. Winston D.J., Lazarus H.M., Beveridge R.A., et al.: Randomized, double-blind multicenter trail comparing clinafloxacin with imipenem as empirical monotherapy for febrile granulocytopenic patients. Clin. Infect. Dis., 2001; 32: 381-390 

80. Malik I.A., Abbas Z., Karim M.: Randomized comparison of oral ofloxacin alone with combination of parenteral antibiotics in neutropenic febrile patients. Lancet, 1992; 339: 1092-1096 

81. Meunier F., Zinner S.H., Gaya H., et al.: Prospective randomized evaluation of ciprofloxacin versus piperacillin plus amikacin for empiric antibiotic therapy of febrile granulocytopenic cancer patients with lymphomas and solid tumor. European Organization for Research on Treatment of Cancer International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Antimicrob. Agents Chemother., 1991; 35: 873-878 

82. Klastersky J., Vamecq G., Cappel R., Swings G., Vandenborre L.: Effects of the combination of gentamicin and carbenicillin on the bactericidal activity of serum. J. Infect. Dis., 1972; 125: 183-186 

83. Sepkowitz K.A., Brown A.E., Armstrong D.: Empirical therapy for febrile, neutropenic patients: persistence of susceptibility of gram-negative bacilli to aminoglycoside antibiotics. Clin. Infect. Dis., 1994; 19: 810-811 

84. Brown A.E., Kiehn T.E., Armstrong D.: Bacterial resistance in the patient with neoplastic disease. Infect. Dis. Clin. Pract., 1995; 4: 136-144 

85. International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Efficacy and toxicity of single daily doses of amikacin and ceftriaxone versus multiple daily doses of amikacin and ceftazidime for infection in patients with cancer and granulocytopenia. Ann. Intern. Med., 1993; 119: 584-593 

86. Diekema D.J., Jones R.N., Rolston K.V.I.: Antimicrobial activity of gatifloxacin compared to seven other compounds tested against gram-positive organisms isolated at 10 cancer-treatment centers. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 1999; 34: 37-43 

87. Rolston K.V.I., LaBlanc B.M., Balakrishnan M., et al.: In-vitro activity of moxifloxacin against gram-negative isolates from cancer patients [abstract 2324]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Toronto). Washington, DC, American Society for Microbiology, 2000 

88. Rolston K.V.I., LeBlanc H., Ho D.H.: In vitro activity of gatifloxacin against gram-negative isolates from cancer patients [abstract 359]. In: Program and abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Francisco). Washington, DC, American Society for Microbiology, 1999 

89. Papadimitris C., Dimopoulos M.A., Kostis E., et al.: Outpatient treatment of neutropenic fever with oral antibiotics and granulocyte colony-stimulating factor. Oncology, 1999; 57: 127-130 

90. Peacock J.E., Wade J.C., Lazarus H.M., et al.: Ciprofloxacin/ piperacillin vs. tobramycin/piperacillin as empiric therapy for fever in neutropenic cancer patients, a randomized, double-blind trial [abstract 373]. In: Program and abstracts of the 37th Interscience Conference on Antimicrob Agents and Chemotherapy (Toronto). Washington, DC, American Society for Microbiology, 1997 

91. Chatzinikalaou I., Abi-Said D., Bodey G.P., et al.: Recent experience with Pseudomonas aeruginosa bacteremia in patients with cancer: retrospective analysis of 245 episodes. Arch. Intern. Med., 2000; 160: 501-509 

92. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance: recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 1995; 44 (RR-12): 1-13 

93. Feld R.: Vancomycin as part of initial empirical antibiotic therapy for febrile neutropenia in patients with cancer: pros and cons. Clin. Infect. Dis., 1999; 29: 503-507 

94. Shenep J.L., Hughes W.T., Roberson P.K., et al.: Vancomycin, ticarcillin, and amikacin compared with ticarcillin-clavulanate and amikacin in the empirical treatment of febrile, neutropenic children with cancer. N. Engl. J. Med., 1988; 319: 1053-1058 

95. Elting L.S., Bodey G.P., Keefe B.H.: Septicemia and shock syndrome due to viridans streptococci: a case-control study of predisposing factors. Clin. Infect. Dis., 1992; 14: 1201-1207 

96. Traub W.H., Spohr M., Bauer D.: In vitro additive effect of imipenem combined with vancomycin against multiple-drug resistant, coagulase-negative staphylococci. Zentralbl. Mikrobiol. Hyg. [A], 1986; 262: 361-369 

97. Harvey W.H., Harvey J.H., Moskowitz M.J.: Ciprofloxacin/vancomycin (C/V) as initial empiric therapy in febrile neutropenic leukemia/lymphoma patients (pts) with indwelling venous access devices: preliminary results of an effective regimen with reduced hospital stay [abstract A1639]. In: Proceedings of the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, 1994: 13 

98. Kelsey S.M., Shaw E., Newland A.C.: Aztreonam plus vancomycin versus gentamicin plus piperacillin as empirical therapy for the treatment of fever in neutropenic patients: a randomized controlled study. J. Chemother., 1992; 4: 107-113 

99. Raad I.I., Whimbey E.E., Rolston K.V.I., et al.: A comparison of aztreonam plus vancomycin and imipenem plus vancomycin as initial therapy for febrile neutropenic cancer patients. Cancer, 1996; 77: 1386-1394 

100. Ramphal R., Bolger M., Oblon D.J., et al.: Vancomycin is not an essential component of the initial empiric treatment regimen for febrile neutropenic patients receiving ceftazidime: a randomized prospective study. Antimicrob. Agents Chemother., 1992; 36: 1062-1067 

101. Cony-Makhoul P., Brossard G., Marit G., et al.: A prospective study comparing vancomycin and teicoplanin as second-line empiric therapy for infection in neutropenic patients. Br. J. Haematol., 1990; 76 (suppl. 2): 35-40 

102. Pico J.L., Marie J.P., Chiche D., et al.: Should vancomycin be used empirically in febrile patients with prolonged and profound neutropenia? Results of a randomized trial. Eur. J. Med., 1993; 2: 275-280 

103. Viscoli C., Moroni C., Boni L., et al.: Ceftazidime plus amikacin versus ceftazidime plus vancomycin as empiric therapy in febrile neutropenic children with cancer. Rev. Infect. Dis., 1991; 13: 397-404 

104. Rikonen P.: Imipenem compared with ceftazidime plus vancomycin as initial therapy for fever in neutropenic children with cancer. Pediatr. Infect. Dis. J., 1991; 10: 918-923 

105. Chow A.W., Jewesson P.J., Kureishi A., et al.: Teicoplanin versus vancomycin in the empirical treatment of febrile neutropenic patients. Eur. J. Haematol. Suppl., 1993; 54: 18-24 

106. Kureishi A., Jewesson P.J., Rubinger M., et al.: Double-blind comparison of teicoplanin versus vancomycin in febrile neutropenic patients receiving concomitant tobramycin and piperacillin: effect on cyclosporin-associated nephrotoxicity. Antimicrob. Agents Chemother., 1991; 35: 2246-2252 

107. Rubinstein E., Cammarata S.K., Oliphant T.H., et al.: Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multicenter study. Clin. Infect. Dis., 2001; 32: 402-412 

108. Freifeld A., Pizzo P.: Use of fluoroquinolones for empirical management of febrile neutropenia in pediatric cancer patients. Pediatr. Infect. Dis. J., 1997; 16: 140-146 

109. Charnas R., Luthi A.R., Ruch W.: Once daily ceftriaxone plus amikacin vs. three times daily ceftazidime plus amikacin for treatment of febrile neutropenic children with cancer. Pediatr. Infect. Dis. J., 1997; 16: 346-353 

110. Eggimann P., Glauser M.P., Aoun M., Meunier F., Calandra T.: Cefepime monotherapy for the empirical treatment of fever in granulocytopenic cancer patients. J. Antimicrob. Chemother., 1993; 32 (suppl. B): 151-163 

111. Bow E.J., Loewen R., Vaughan D.: Reduced requirement for antibiotic therapy targeting gram-negative organisms in febrile, neutropenic patients with cancer who are receiving antibacterial chemoprophylaxis with oral quinolones. Clin. Infect. Dis., 1995; 20: 907-912 

112. Elting L.S., Rubenstein E.B., Rolston K., et al.: Time to clinical response: an outcome of antibiotic therapy of febrile neutropenia with implications for quality and cost of care. J. Clin. Oncol., 2000; 18: 3699-3706 

113. Mullen C.A., Buchanan G.R.: Early hospital discharge of children with cancer treated for fever and neutropenia: identification and management of the low-risk patient. J. Clin. Oncol., 1990; 8: 1998-2004 

114. Jones G.R., Konsler G.K., Dunaway R.P., et al.: Risk factors for recurrent fever after the discontinuation of empiric antibiotic therapy for fever and neutropenia in pediatric patients with a malignancy or hematologic condition. J. Pediatr., 1994; 124: 703-708 

115. Griffin T.C., Buchanan G.R.: Hematologic predictors of bone marrow recovery in neutropenic patients hospitalized for fever: implications for discontinuation of antibiotics and early discharge from the hospital. J. Pediatr., 1992; 121: 28-33 

116. Santolaya M.E., Villarroel M., Avendano L.F., et al.: Discontinuation of antimicrobial therapy for febrile, neutropenic children with cancer: a prospective study. Clin. Infect. Dis., 1997; 25: 92-97 

117. Woo P.C., Wong S.S., Lum P.N., et al.: Cell-wall deficient bacteria and culture-negative febrile episodes in bone marrow recipients. Lancet, 2001; 357: 675-679 

118. Pizzo P.A., Robichaud K.J., Gill F.A., Witebsky F.G.: Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am. J. Med., 1982; 72: 101-111 

119. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Project Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am. J. Med., 1989; 86: 668-672 

120. Walsh T.J., Finberg R.W., Arndt C., et al.: Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N. Engl. J. Med., 1999; 340: 764-771 

121. Wingard J.R., White M.H., Anaissie E., et al.: A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. Clin. Infect. Dis., 2000; 31: 1155-1163 

122. Fleming R.V., Kantarjian H.M., Husni R., et al.: Comparison of amphotericin B lipid complex (ABLC) vs. AmBisome in the treatment of suspected or documented fungal infections in patients with leukemia. Leuk. Lymphoma, 2001; 40: 511-520 

123. Viscoli C., Castagnola E., VanLint M.T., et al.: Fluconazole versus amphotericin B as empirical antifungal therapy of unexplained fever in granulocytopenic cancer patients. Eur. J. Cancer, 1996; 32A: 814-820 

124. Winston D.J., Hathorn J.W., Schuster M.G., et al.: A multi-center randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am. J. Med., 2000; 108: 282-289 

125. Bow E.J., Laverdiere M., Rotstein C.: A systematic review of the efficacy of azoles and lipid-based formulations of amphotericin B as empirical antifungal therapy in persistently febrile neutropenic patients despite broad-spectrum antibacterial therapy [abstract]. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Toronto).Washington, DC, American Society for Microbiology, 2000 

126. Boogaerts M., Winston D.J., Bow E.J., et al.: Intravenous and oral itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapy: a randomized, controlled trial. Ann. Intern. Med., 2001; 135: 412-422 

127. Pizzo P.A., Robichaud K.J., Gill F.A., et al.: Duration of empiric antibiotic therapy in granulocytopenic patients with cancer. Am. J. Med., 1979; 67: 194-200 

128. Hughes W.T., Patterson G.: Post-sepsis prophylaxis in cancer patients. Cancer, 1984; 53: 137-141 

129. Crane L., Komskian S., Sauber A., et al.: Antibiotic therapy in febrile neutropenic patients: what is the optimum duration of therapy? [abstract]. In: Program and abstracts of the 28th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Los Angeles). Washington, DC, American Society for Microbiology, 1988: 114 

130. DeMarie S., Van den Broek P.J., Willemze R., et al.: Strategy for antibiotic therapy in febrile neutropenic patients on selective antibiotic decontamination. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1993; 12: 897-906 

131. Bash R.O., Katz J.A., Cash J.V., et al.: Safety and cost effectiveness of early hospital discharge of lower risk children with cancer admitted for fever and neutropenia. Cancer, 1994; 74: 189-196 

132. Joshi J.H., Schimpff S.C., Tenney J.H., et al.: Can antibacterial therapy be discontinued in persistently febrile granulocytopenic cancer patients? Am. J. Med., 1984; 76: 450-457 

133. Cornelissen J.J., Rozenberg-Arska M., Dekker A.W.: Discontinuation of intravenous antibiotic therapy during persistent neutropenia in patients receiving prophylaxis with oral ciprofloxacin. Clin. Infect. Dis., 1995; 21: 1300-1302 

134. Santhosh-Kumar C.R., Ajarim D.S.S., Harakati M.S., et al.: Ceftazidime and amikacin as empiric treatment of febrile episodes in neutropenic patients in Saudi Arabia. J. Infect., 1992; 25: 11-19 

135. Heussel C.P., Hauczor H.U., Heussel G., et al.: Early detection of pneumonia in febrile neutropenic patients: use of thin-section CT. AJR Am. J. Roentgenol., 1997; 169: 1347-1353 

136. Bartley D.L., Hughes W.T., Parvey L.S., et al.: Computed tomography of hepatic and splenic fungal abscesses in leukemic children. Pediatr. Infect. Dis., 1982; 1: 317-321 

137. Flynn P.M., Shenep J.L., Crawford R., et al.: Use of abdominal computed tomography for identifying disseminated fungal infection in pediatric cancer patients. Clin. Infect. Dis., 1995; 20: 964-970 

138. Talbot G.H., Provencher M., Cassileth P.A.: Persistent fever after recovery from granulocytopenia in acute leukemia. Arch. Intern. Med., 1988; 148: 129-135 

139. Baglin T.P., Gray J.J., Marcus R.E., Wreghitt T.G.: Antibiotic resistant fever associated with herpes simplex virus infection in neutropenic patients with haematological malignancy. J. Clin. Pathol., 1989; 42: 1255-1258 

140. Bhatia S., McCullough J., Perry E.H.: Granulocyte transfusions: efficacy in treating fungal infections in neutropenic patients following bone marrow transplantation. Transfusion, 1994; 34: 226-232 

141. Catalano L., Fiontana R., Scarpato N., et al.: Combined treatment with amphotericin B and granulocyte transfusion from G-CSF - stimulated donors in an aplastic patient with invasive aspergillosis undergoing bone marrow transplantation. Haematologica, 1997; 82: 71-72 

142. Dignani C.M., Anaissie E.J., Hester J.P., et al.: Treatment of neutropenia-related fungal infections with granulocyte colony-stimulating factor - elicited white blood cell transfusions: a pilot study. Leukemia, 1997; 11: 1621-1630 

143. Hubel K., Dale D.C., Engert A., Liles W.C.: Current status of granulocyte (neutrophil) transfusion therapy for infectious diseases. J. Infect. Dis., 2001; 183: 321-328 

144. Riikonen P., Saarinen U.M., Makipernaa A.: Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the treatment of febrile neutropenia: a double blind placebo-controlled study in children. Pediatr. Infect. Dis. J., 1994; 13: 197-202 

145. Anaissie E.J., Vartivarian S., Bodey G.P., et al.: Randomized comparison between antibiotics alone and antibiotics plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (Escherichia coli - derived) in cancer patients with fever and neutropenia. Am. J. Med., 1996; 100: 17-23 

146. Biesma B., deVries E.G., Willemse P.H.: Efficacy and tolerability of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with chemotherapy-related leukopenia and fever. Eur. J. Cancer, 1990; 26: 932-936 

147. Ravaud A., Chevreau C., Cany L., et al.: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with neutropenic chemotherapy regimens: results of a randomized phase III trial. J. Clin. Oncol., 1998; 16: 2930-2936 

148. Maher D.W., Lieschke G.J., Green M., et al.: Filgrastim in patients with chemotherapy-induced febrile neutropenia - a double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med., 1994; 121: 492-501 

149. Vellenga E., Uyl-de Groot C.A., de Wit R., et al.: Randomized placebo-controlled trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with chemotherapy related febrile neutropenia. J. Clin. Oncol., 1996; 14: 619-627 

150. Liang D.C., Chen S.H., Lean S.F.: Role of granulocyte colony-stimulating factor as adjunct therapy for septicemia in children with acute leukemia. Am. J. Hematol., 1995; 48: 76-81 

151. Mitchell P.L.R., Morland B.J., Dick G., et al.: Clinical benefits and cost savings of interventional G-CSF therapy in patients with febrile neutropenia following chemotherapy. Blood, 1995; 86 (suppl. 1): 500A [abstract] 

152. Mayordomo J.I., Rivera F., Diaz-Puente M.T., et al.: Improving treatment of chemotherapy-induced neutropenic fever by administration of colony-stimulating factors. J. Natl. Cancer Inst., 1995; 87: 803-808 

153. Mitchell P.L., Morland B., Stevens M.C., et al.: Granulocyte colony-stimulating factor in established febrile neutropenia: a randomized study of pediatric patients. J. Clin. Oncol., 1997; 15: 1163-1170 

154. Michon J.M., Hartmann O., Boufett E., et al.: An open-label, multicentre, randomised phase 2 study of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) as an adjunct to combination chemotherapy in paediatric patients with metastatic neuroblastoma. Eur. J. Cancer, 1998; 34: 1063-1069 

155. Yoshida M., Karasawa M., Naruse T., et al.: Effect of granulocyte-colony stimulating factor on empiric therapy with flomoxef sodium and tobramycin in febrile neutropenic patients with hematological malignancies. Kan-etsu Hematological Disease and Infection Study Group. Int. J. Hematol., 1999; 69: 81-88 

156. Ozer H., Armitage J.O., Bennett C.L., et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based clinical practice guidelines. J. Clin. Oncol., 2000; 18: 3558-3585 

157. Hidalgo M., Hornedo J., Lumbreras C., et al.: Lack of ability of ciprofloxacin-rifampin prophylaxis to decrease infection-related morbidity in neutropenic patients given cytotoxic therapy and peripheral blood stem cell transplants. Antimicrob. Agents Chemother., 1997; 41: 1175-1177 

158. Engels E.A., Lau J., Barza M.: Efficacy of quinolone prophylaxis in neutropenic cancer patients: a meta-analysis. J. Clin. Oncol., 1998; 16: 1179-1187 

159. Munzo L., Martino R., Subira M., et al.: Intensified prophylaxis of febrile neutropenia with ofloxacin plus rifampin during severe short-duration neutropenia in patient with lymphoma. Leuk. Lymphoma, 1999; 34: 585-589 

160. Hughes W.T., Rivera G.K., Schell M.J., et al.: Successful intermittent chemoprophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonitis. N. Engl. J. Med., 1987; 316: 1627-1632 

161. Murphy M., Brown A.E., Sepkowitz A., et al.: Fluoroquinolone prophylaxis for the prevention of bacterial infections in patients with cancer - is it justified? Clin. Infect. Dis., 1997; 25: 346-347 

162. Kern W., Kurrle E.: Ofloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for prevention of infection in patients with acute leukemia and granulocytopenia. Infection, 1991; 19: 73-80 

163. Bow E.J., Mandell L.A., Louie T.J., et al.: Quinolone-based chemoprophylaxis in neutropenic patients: effect of augmented gram-positive activity on infectious morbidity. Ann. Intern. Med., 1996; 125: 183-190 

164. Harvathova Z., Spanik S., Sufliarsky J., et al.: Bacteremia due to methicillin-resistant staphylococci occurs more frequently in neutropenia patients who received antimicrobial prophylaxis and is associated with higher mortality in comparison of methicillin-sensitive bacteremia. Int. J. Antimicrob. Agents, 1998; 10: 55-58 

165. International Antimicrobial Therapy Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment and Cancer. Reduction of fever and streptococcal bacteremia in granulocytopenic patients with cancer: a trial of oral penicillin V or placebo combined with pefloxacin. JAMA, 1994; 272: 1183-1189 

166. Cruciani M., Rampazzo R., Malena M., et al.: Prophylaxis with fluoroquinolones in neutropenic patients: a meta-analysis. Clin. Infect. Dis., 1996; 23: 795-805 

167. Rotstein C., Mandell L.A., Goldberg N.: Fluoroquinolone prophylaxis for profoundly neutropenic cancer patients: a meta-analysis. Current Opinion in Oncology, 1997; 4 (suppl. 2): S2-S7 

168. Carratala J., Fernandez-Sevilla A., Tubau F., et al.: Emergence of quinolone-resistant Escherichia coli bacteremia in neutropenic patients with cancer who have received prophylactic norfloxacin. Clin. Infect. Dis., 1995; 20: 557-560 

169. Somolinos N., Arranz R., Del Rey M.C., et al.: Superinfections by Escherichia coli resistant to fluoroquinolones in immunocompromised patients. J. Antimicrob. Chemother., 1992; 30: 730-731 [letter] 

170. Kern W.V., Andriof E., Oethinger M., et al.: Emergence of fluoroquinolone-resistant Escherichia coli at a cancer center. Antimicrob. Agents Chemother., 1994; 38: 681-687 

171. Cometta A., Calandra T., Bille J., et al.: Escherichia coli resistant to fluoroquinolones in patients with cancer and neutropenia. N. Engl. J. Med., 1994; 330: 1240-1241 [letter] 

172. Goodman J.L., Winston D.J., Greenfield A., et al.: A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N. Engl. J. Med., 1992; 326: 845-851 

173. Ellis M.E., Clink H., Ernst P., et al.: Controlled study of fluconazole in the prevention of fungal infections in neutropenic patients with haematological malignancies and bone marrow transplant recipients. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1994; 13: 3-11 

174. Marr K.A., Seidel K., White T.C., et al.: Candidemia in allogenic blood and marrow transplant recipients: evolution of risk factors after the adoption of prophylactic fluconazole. J. Infect. Dis., 2000; 181: 309-316 

175. Wingard J.R., Merz W.G., Rinaldi M.G., et al.: Increase in Candida krusei infection among patients with bone marrow transplantation and neutropenia treated prophylactically with fluconazole. N. Engl. J. Med., 1991; 325: 1274-1277 

176. Rotstein C., Bow E.G., Laverdiere M., et al.: Randomized placebo-controlled trial of fluconazole prophylaxis for neutropenic patients: benefit based on purpose and intensity of cytotoxic therapy. Clin. Infect. Dis., 1999; 28: 331-340 

177. Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients - recommendations of CDC, the Infectious Diseases Society of America, and the American Society of Blood and Transplantation. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2000; 49 (RR-10): 1-125 

178. Menichetti F., Flavero A.D., Martion P., et al.: Itraconazole oral solution as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with hematologic malignancies: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. Clin. Infect. Dis., 1999; 28: 250-255 

179. Nucci M., Biasoli I., Akiti T., et al.: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of itraconazole capsules as antifungal prophylaxis for neutropenic patients. Clin. Infect. Dis., 2000; 30: 300-305 

180. Bow E.J., Laverdiere M., Lussier N., Rotstein C.: Antifungal prophylaxis in neutropenic patients: a meta-analysis of randomized-controlled trials. Blood, 1999; 94 (suppl. 1): 339A [abstract 339A] 

181. Rolston K.V.I.: Outpatient management of febrile, neutropenic patients. Infections in Medicine, 1995; 12: 12-5 

182. Talcott J.A., Whalen A., Clark J.: Home antibiotic therapy for low-risk cancer patients with fever and neutropenia: a pilot study of 30 patients based on a validated prediction rule. J. Clin. Oncol., 1994; 12: 107-114 

183. DiNubile M.J.: Stopping antibiotic therapy in neutropenic patients. Ann. Intern. Med., 1988; 108: 289-292 

184. Lau R.C., Doyle J.J., Freedman M.H., et al.: Early discharge of pediatric febrile neutropenic cancer patients by substitution of oral for intravenous antibiotics. Pediatr. Hematol. Oncol., 1994; 11: 417-421 

185. Mullen C.A., Petropoulos D., Roberts W.M., et al.: Economic and resource utilization analysis of outpatient management of fever and neutropenia in low-risk pediatric patients with cancer. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1999; 21: 212-218 

186. deLalla F.: Antibiotic treatment of febrile episodes in neutropenic cancer patients: clinical and economic considerations. Drugs, 1997; 53: 789-804 

187. Klastersky J.: Current attitudes for therapy for febrile neutropenia with consideration to cost-effectiveness. Curr. Opin. Oncol., 1998; 10: 284-290 

188. Gibson J., Johnson L., Snowdon L., et al.: A randomized dosage study of ceftazidime with single daily tobramycin for the empirical management of febrile neutropenia in patients with hematological diseases. Int. J. Hematol., 1994; 60: 119-127 

189. Lyman G.H., Kuderer N.M., Bladucci L.: Economic impact of granulopoiesis stimulating agents on the management of febrile neutropenia. Curr. Opin. Oncol., 1998; 10: 291-296 

190. Centers for Disease Control and Prevention. Assessing the effectiveness of disease and injury prevention programs: costs and consequences. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 1995; 44 (RR-10): 1-10 

191. Haddix A., Teutsch S.M., Shaffer P.S., Dunet D.: Prevention effectiveness: a guide to decision analysis and economic evaluation. New York, Oxford University Press, 1996 


Piśmiennictwo do komentarza
192. Siegel J.P.: Risks and benefits of activated protein C treatment for severe sepsis. N. Engl. J. Med. 2002, 347: 1027-1034