Witamy w serwisie
 ALEXA

Artykuły
www.leukemia.prv.pl
0609 022 286
jjanos@poczta.onet.pl

Witamy w dziale artykuły. 
Zamieszczamy tutaj publikacje na tematy hematologiczne i onkologiczne

 Zwiększenie skuteczności chemioterapii poprzez inaktywację mechanizmów naprawczych DNA
(28/01/2004) 

Możliwości leczenia nowotworów przy użyciu większości cytostatyków są ograniczone działaniami niepożądanymi zmuszającymi do ograniczenia dawek leków oraz opornością komórek nowotworowych. Wyjaśnienie mechanizmów leżących u podłoża tych zjawisk pozwoliłoby na zwiększenie skuteczności obecnie stosowanych leków zanim powstaną lepsze środki. 

W leczeniu nowotworów złośliwych stosuje się kilka grup środków alkilujących . Białko naprawcze DNA - alkilotransferaza o6-alkiloguanidyny-DNA (ATaza ) odpowiada za ważny mechanizm oporności komórkowej wobec jednej z tych grup leków. Enzym ATaza usuwa potencjalnie letalne dla komórki uszkodzenia DNA.W doświadczeniach in vitro oraz in vivo wykazano, że unieczynnienie tego enzymu może powodować zniesienie oporności wobec środków alkilujących.

Praca Marka R. Middletona i Geoffreya P. Margisona omawia grupy środków wywołujących uszkodzenia poprzez alkilację guaniny w pozycji O6, mechanizm naprawczy niwelujący skutki takiego uszkodzenia (alkilotranseraza o6-alkiloguaniny-DNA lub ATaza znana również jako MGMT), oraz strategie postępowania klinicznego ukierunkowane na zniesienie ochronnego działania tego mechanizmu dla zwiększenia skuteczności leczenia. Pozycja O6 guaniny może być miejscem uchwytu dla następujących leków alkilujących: pochodnych nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna, fotemustyna, streptozotocyna), tetrazyn (dakarbazyna, temozolomid, mitozolomid) oraz prokarbazyny. Środki alkilujące w pozycji O6 obecnie stosowane są głównie w leczeniu czerniaka oraz pierwotnych guzów mózgu. Są one również wykorzystywane w leczeniu chłoniaków, szpiczaka i guzów trzustki. Inne rodzaje nowotworów są z natury oporne na te środki.

Przedkliniczne badania pseudosubstratów wykazały, że mogą one unieczynnić ATazę, zwiększając w ten sposób wrażliwość różnych rodzajów nowotworów na działanie wielu środków alkilujących w pozycji O6. W badaniach klinicznych wykazano, że ATaza może ulegać całkowitemu unieczynnieniu w komórkach nowotworowych, ale również w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Wyniki badań I fazy wskazują, że zwiększenie mielosupresyjnego działania środków alkilujących oraz związanej z nim konieczności zmniejszenia ich dawki jest najprawdopodobniej związane spowodowane inaktywacją ATazy w komórkach szpiku kostnego. Wyniki badań II fazy dotyczących podawania połączenia O6-benzyloguaniny z karmustyną nie spełniły oczekiwań, natomiast aktywność połączenia O6-4-bromotenyloguaniny lub O6-benzyloguaniny z temozolomidem wymaga dalszego badania. Na podstawie badań prowadzonych na wszczepionych modelach nowotworów stwierdzono, że uzyskanie odpowiedzi na leczenie jest bardziej prawdopodobne w nowotworach charakteryzujących się szczególnie dużą ekspresją ATazy, opornych na leczenie środkami alkilującymi w pozycji O6. Jednak hipoteza ta wymaga jeszcze weryfikacji. Do wspomnianej grupy nowotworów należą: rak jelita grubego, piersi, płuc oraz stercza.

Istnieją dowody na to, że skutki zmniejszenia aktywności ATazy nie ograniczają się do zwiększenia cytotoksycznych właściwości jedynie środków alkilujących w pozycji O6, takich jak cyklofosfamid czy inhibitorów topoizomerazy I, np. irinotekanu. Obserwacje te wymagają jeszcze potwierdzenia, ale wskazują one na możliwość poszerzenia zakresu działania leków cytostatycznych oraz zwiększenia grupy nowotworów, w których korzystne mogą się okazać strategie oparte na hamowaniu aktywności ATazy.

Mark R. Middleton, Geoffrey P. Margison
Lancet Oncol. 2003; 4: 37-44
http://www.mediclub.pl/club/5640/more?id=3366&uid=dae26419a7e4faa0a310f64fd53dd754
http://www.mediclub.pl