Witamy w
serwisie
ALEXA
Białaczka
www.leukemia.prv.pl
0609 022 286
jjanos@poczta.onet.pl
Witamy w
dziale artykuły.
Zamieszczamy tutaj publikacje na tematy hematologiczne i onkologiczne
Przewlakła
Białaczka Szpikowa
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA (PBS)
Białaczka to grupa różnych chorób nowotworowych charakteryzujących się nadmiernym wytwarzaniem białych krwinek. Inne składniki krwi takie jak krwinki czerwone i płytki są natomiast wytwarzane w niewystarczających ilościach. Dlatego u tych chorych występuje zagrożenie życia spowodowane zakażeniami i krwotokami.
W najprostszym ujęciu, uwzględniając przebieg kliniczny oraz linię komórkową ulegającą rozrostowi nowotworowemu, można wyróżnić białaczki ostre szpikowe i limfoblastyczne, przewlekłą białaczkę szpikową oraz przewlekłą białaczkę limfatyczną. Poszczególne rodzaje białaczek mają odrębne cechy charakterystyczne oraz całkiem inne możliwości leczenia. Zachorowalność szacuje się na 7 - 10 przypadków na 100 000 rocznie.
Częstość występowania przewlekłej białaczki szpikowej ocenia się w literaturze na 1 do 2 przypadków na 100 000 rocznie, co stanowi ok. 15% wszystkich białaczek u dorosłych. Choroba zwykle rozwija się powoli, a stan chorych jest początkowo dobry. Dlatego główne objawy, czyli leukocytoza z nieprawidłowym rozmazem i powiększenie śledziony są w 50% wykrywane przypadkowo. Chorzy w chwili rozpoznania mogą uskarżać się na uczucie osłabienia, nadmierną potliwość, uczucie pełności w jamie brzusznej, stany gorączkowe. Rozwój i naturalny przebieg białaczki szpikowej przewlekłej odbywa się w 3 fazach charakteryzujących się narastającą odpornością na leczenie, pogorszeniem stanu klinicznego i parametrów laboratoryjnych. Wyróżnia się fazę przewlekłą, fazę akceleracji i zaostrzenie blastyczne (fazę blastyczną). U większości chorych rozpoznanie zostaje ustalone w fazie przewlekłej, jednak bez odpowiedniego leczenia choroba postępuje i nieuchronnie prowadzi do zaostrzenia. Rokowanie u chorych w tej fazie jest złe. Faza ta szybko doprowadza do zgonu, a średnie przeżycie wynosi od 3 do 6 miesięcy.
Rocznie w Polsce na przewlekłą białaczkę szpikową (PBS) zapada 400 osób.
Leczenie powinno być od początku prowadzone w specjalistycznym ośrodku, gdyż wczesne rozpoczęcie właściwego leczenia jest istotne dla wyleczenia. Do niedawna długotrwały efekt leczniczy zapewniała tylko transplantacja szpiku możliwa w niższej kategorii wiekowej. W ostatnich latach pojawiły się selektywnie działające leki, które wykazują wysoką skuteczność. Mogą one być zastosowane także u osób starszych, które stanowią ponad 50% wszystkich chorych.
Informacja prasowa 25 - 27 kwietnia 2003 - Warszawa
Autorzy: Joanna Góra-Tybor, Tadeusz Robak
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA
Wstęp
Etiopatogeneza
Objawy kliniczne i laboratoryjne
Leczenie
Przeszczepienie allogenicznego szpiku
Przeszczep limfocytów pobranych od dawcy szpiku
Przeszczepy autologiczne
Terapia w fazie akceleracji i transformacji blastycznej
Wstęp
Przewlekła białaczka szpikowa (PBS) powstaje w wyniku nowotworowej transformacji wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku. Stanowi około 20% wszystkich białaczek i dotyczy osób obojga płci, najczęściej miedzy 40 a 65 rokiem życia. Charakteryzuje się niepohamowanym rozrostem układu mieloidalnego w szpiku, a także w narządach, które w okresie płodowym pełniły rolę narządów krwiotwórczych, głównie w śledzionie.
Etiopatogeneza
U ponad 90% chorych na PBS stwierdza się specyficzne zaburzenie chromosomalne w postaci translokacji fragmentu długiego ramienia jednego z chromosomów 22 pary na długie ramię chromosomu pary 9 (t/9q+; 22q-), opisywane jako chromosom Philadelphia (Ph1). W następstwie tej translokacji onkogen ABL (zlokalizowany w chromosomie 9) zostaje przeniesiony w ściśle określone miejsce złamań (breakpoint cluster region ? BCR) na chromosomie 22 i powstaje połączony gen BCR-ABL (Ryc.1) Stwierdzono, że gen BCR-ABL koduje białko p210, wykazujące nieprawidłową, zwiększoną aktywność kinazy tyrozynowej. Przyjmuje się, że ekspresja kinazy tyrozynowej BCR-ABL jest podstawowym czynnikiem transformacji nowotworowej w PBS. Kinaza ta hamuje proces apoptozy komórek krwiotwórczych, co w konsekwencji prowadzi do ich patologiczną akumulacji. Stwierdzono również, że białko p210 zaburza funkcję integryn, powodując upośledzenie przylegania białaczkowych krwiotwórczych komórek prekursorowych do elementów podścieliska i w następstwie ich "ucieczkę" od fizjologicznej regulacji.
Objawy kliniczne i laboratoryjne
Przebieg choroby jest dwu- lub trójfazowy. U większości chorych PBS rozpoznaje się w fazie przewlekłej, która charakteryzuje się akumulacją dojrzałych komórek szeregu mieloidalnego.
Wstępne objawy choroby są mało charakterystyczne. Należy do nich osłabienie, chudnięcie, poty, gorączka, bóle kostne, dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego pod postacią bólów w lewym podżebrzu, wzdęć, uczucia pełności po posiłku, nudności i wymiotów. Zdarza się, że na pierwszy plan wysuwają się objawy ze strony układu nerwowego, związane z hiperleukocytozą, takie jak bóle i zawroty głowy, niedowłady, zaburzenia widzenia i słuchu.
W badaniu przedmiotowym do najbardziej typowych zmian należy znaczne powiększenie śledziony. W późniejszym okresie choroby można również stwierdzić powiększenie wątroby.
Obraz krwi obwodowej charakteryzuje się znacznie zwiększoną liczbą krwinek białych (zwykle w granicach 50-500x109/l). W rozmazie przeważają dojrzałe granulocyty obojętnochłonne, lecz występują również młodsze formy, takie jak metamielocyty i mielocyty. Zazwyczaj wyraźnie zwiększona jest liczba granulocytów kwaso- i zasadochłonnych. Liczba krwinek czerwonych jest zwykle nieznacznie zmniejszona, a liczba płytek na początku choroby przekracza zazwyczaj górną granicę normy. Typową cechą granulocytów w PBS jest znaczne zmniejszenie lub zanik aktywności fosfatazy zasadowej w ich cytoplazmie. W badaniu cytologicznym szpiku kostnego stwierdza się zwiększoną komórkowość związaną z rozrostem układu granulocytarnego. Istotne znaczenie dla rozpoznania PBS mają badania cytogenetyczne (chromosom Ph1 .) oraz molekularne (obecność genu BCR-ABL). Nieliczni chorzy, u których nie stwierdza się tej translokacji mają znacznie gorsze rokowanie.
Czas trwania przewlekłej fazy PBS wynosi średnio 3 do 4 lat. Następnie choroba przechodzi w fazę przyspieszenia (akceleracji) lub bezpośrednio w fazę transformacji blastycznej,w której komórki krwiotwórcze tracą zdolność różnicowania. W tej fazie choroby narastają objawy niedokrwistości i skazy krwotocznej, śledziona i wątroba ulegają znacznemu powiększeniu, pojawiają się białaczkowe nacieki skórne i narządowe. W badaniach laboratoryjnych transformację blastyczną PBS rozpoznaje się na podstawie odsetka blastów i promielocytów we krwi obwodowej i szpiku. Transformację blastyczną PBS rozpoznaje się wówczas, jeśli odsetek blastów we krwi lub szpiku przekracza 20%, albo odsetek blastów i promielocytów we krwi jest wyższy niż 30% lub w szpiku >50%, albo stwierdza się nacieczenie blastyczne narzadów pozaszpikowych
Najczęściej obserwuje się transformację mieloblastyczną, rzadziej limfoblastyczną, wyjątkowo rzadko natomiast megakariocytową, erytroidalną lub o fenotypie mieszanym. Średni czas przeżycia chorych na PBS, po wystąpieniu transformacji blastycznej, wynosi od 4 do 6 miesięcy.
PBS należy różnicować ze zwłóknieniem szpiku (mielofibroza), odczynami białaczkowymi i splenomegalią z innych przyczyn.
W mielofibrozie liczba krwinek białych we krwi rzadko przekracza 30x109/l. Bardzo typowa jest obecność w rozmazach krwi jednojądrzastych krwinek czerwonych ? erytroblastów. Dojrzałe erytrocyty mają różną wielkość i kształt. Aktywność fosfatazy zasadowej w granulocytach jest prawidłowa, lub nieznacznie zwiększona, a szpik ubogokomórkowy i zwłókniały.
Leczenie
W fazie przewlekłej PBS najczęściej stosowanym cytostatykiem jest hydroksymocznik. Stosowanie tego leku łagodzi objawy kliniczne i obniża leukocytozę, pozwalając na uzyskanie remisji hematologicznej, lecz nie wpływa istotnie na czas wystąpienia fazy blastycznej i w niewielkim stopniu przedłuża życie chorych. Podczas stosowania hydroksymocznika tylko wyjątkowo obserwuje się remisje cytogenetyczne (zniknięcie chromosomu Ph1).
Skutecznym lekiem w fazie przewlekłej PBS jest interferon alfa (IFN). Stwierdzono, ze stosowanie tego preparatu istotnie wydłuża czas przeżycia chorych w porównaniu z konwencjonalną chemioterapią. IFN indukuje remisję hematologiczną u około 70-80% uprzednio nie leczonych chorych, a remisję cytogenetyczną u 5-27% pacjentów. Tylko u nielicznych obserwuje się całkowitą remisję na poziomie molekularnym (tzn zniknięcie genu BCR-ABL potwierdzone bardzo czułą metodą np. PCR) . Leczenie IFN obarczone jest jednak ryzykiem licznych działań ubocznych. Do najczęstszych należą: objawy grypopodobne, brak apetytu, utrata wagi, łysienie, depresja, małopłytkowość i leukopenia.
W ostatnich latach duże nadzieje budzi wprowadzenie do terapii PBS preparatu STI571 (Glyvec). Należy on do nowej generacji leków blokujących reakcje chemiczne charakterystyczne dla fenotypu komórki nowotworowej (STI= signal transduction inhibitors). STI571 ma zdolność wybiórczego blokowania kinazy tyrozynowej BCR-ABL, enzymu kluczowego dla białaczkowej transformacji komórek. Wyniki pierwszych prób klinicznych z zastosowaniem tego preparatu są bardzo zachęcajace. W grupie pacjentów w fazie przewlekłej choroby, opornej na terapię interferonem, u 90% chorych uzyskano remisję hematologiczną, a u 56% odpowiedź cytogenetyczną.
Przeszczepienie allogenicznego szpiku
Jedyna metodą stwarzającą obecnie szansę na wyeliminowanie klonu białaczkowego (remisja molekularna) i wyleczenie niektórych chorych na PBS, jest przeszczepienie allogenicznego lub syngenicznego szpiku, po uprzednim napromienieniu całego ciała i/lubzastosowaniu dużych dawek leków cytotoksycznych. Do allogenicznego przeszczepienia szpiku kwalifikuje się chorych poniżej 55 roku życia posiadających odpowiednich, zgodnych pod względem antygenów HLA dawców, najlepiej spośród rodzeństwa. Z tych względów jedynie około 15% chorych może mieć przeszczepiony szpik. Najlepsze wyniki uzyskuje się wówczas gdy przeszczep zostanie wykonany w fazie przewlekłej choroby, do 12 miesięcy od jej rozpoznania. Prawdopodobieństwo pięcioletniego przeżycia w stanie wolnym od choroby wynosi wówczas około 50%.
Przeszczepienie szpiku od dawców spokrewnionych, lecz nie w pełni zgodnych antygenowo, lub zgodnych antygenowo, lecz nie spokrewnionych, jest wprawdzie możliwe, lecz uzyskiwane wyniki są znacznie gorsze.
Przeszczep limfocytów pobranych od dawcy szpiku
Jest to nowa metoda stosowana w leczeniu wznowy procesu białaczkowego, u chorych poddanych uprzednio allogenicznemu przeszczepowi szpiku. Wykorzystuje ona efekt ?przeszczep przeciwko białaczce?, polegajacy na cytotoksycznym działaniu limfocytów T dawcy przeciwko komórkom klonu białaczkowego biorcy. Całkowita częstość odpowiedzi przy stosowaniu tej metody terapii wynosi 70-80%. Wyniki są tym lepsze im wcześniej rozpoznano wznowę procesu białaczkowego, a zatem istotne znaczenie ma monitorowanie pacjentów w okresie po-przeszczepowym za pomocą metod biologii molekularnej (np. PCR).
Przeszczepy autologiczne
U większości pacjentów z PBS pomimo przewagi patologicznego klonu białaczkowego można stwierdzić obecność prawidłowej, Ph1 (-) hematopoezy. Aby zwiększyć szansę odtworzenia prawidłowej hematopoezy po autologicznym przeszczepie, podejmuje się szereg prób zarówno in vivo (INF, wysokie dawki leków cytotoksycznych) jak i in vitro (różne techniki oczyszczania szpiku) mających na celu zwiększenie odsetka komórek Ph 1(-) w przeszczepionym szpiku. Dotychczas nie stwierdzono istotnego przedłużenia czasu przeżycia chorych poddanych autologicznemu przeszczepowi, w porównaniu z chorymi leczonymi konwencjonalnie.
Terapia w fazie akceleracji i transformacji blastycznej
Leczenie chorych w fazie akceleracji i transformacji blastycznej stanowi niezwykle trudny, nie rozwiązany dotychczas problem. Wszystkie znane metody terapii są tym okresie choroby mało skuteczne. Średni czas przeżycia chorych odpowiadających na leczenie (polichemioterapia, przeszczep szpiku) wynosi 8 miesięcy, a nie odpowiadających, 2 miesiące. Dłuższe przeżycie obserwuje się u chorych z transformacją limfoblastyczną niż z mieloblastyczną.
PIŚMIENNICTWO
1. Blicharski J., Lisiewicz J.: Nauka o chorobach wewnętrznych. Choroby układu białokrwinkowego. Redaktor W. Orłowski. PZWN, Warszawa 1990, str. 233
2. Clarkson B.D., Strife A., Wisniewski D., Lambek C., Carpino M.: New understanding of the pathogenesis of CML: a prototype of early neoplasia. Leukemia 1997,11,1404
3. Goldman J.M.: Management of chronic myeloid leukaemia. Blood Rev. 1994, 8, 21
4. Goldman J.M.: Chronic myeloid leukemia: new strategies for cure. Education Program American Society of Hematology, San Diego, California, 5-9. 12. 1997, str1
5. Goldman J.M.: Chronic myeloid leukemia. Current Opinion in Hematology 1997, 4, 277
6. Goldman J.M.: Treatment of chronic myeloid leukemia: Some topical questions. Bailliere?s Clin. Haematol. 1997,10,405
7. Melo J.V.: The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype. Blood 1996, 88, 2375
8. Richards S.M.: Interferon alfa: results from randomized trials. Bailliere?s Clin. Haematol. 1997, 10, 307
9. Robak T.: Rokowanie w przewlekłej białaczce szpikowej. Acta Haematol.Pol. 1992,23,11
10. Robak T.: Postępy w biologii i terapii przewlekłej białaczki szpikowej. Postępy Hig. Med. Dośw. 1987, 41, 594
źródło:http://www.hematologia.lodz.pl/index.php?kategoria=11&artykul=25&strona=1
