Witamy w
serwisie
ALEXA
Zespoły
Mielodysplastyczne
www.leukemia.prv.pl
0609 022 286
jjanos@poczta.onet.pl
Witamy w
dziale artykuły.
Zamieszczamy tutaj publikacje na tematy hematologiczne i onkologiczne
|
ZESPOŁY MIELODYSPLASTYCZNE Definicja
i patogeneza
Paweł Śledziowski, Aleksander B. Skotnicki Definicja i patogeneza
Zespoły mielodysplastyczne (MDS) są grupą nabytych, pierwotnych lub wtórnych chorób układu krwiotwórczego o charakterze klonalnym. Charakteryzują się postępującymi cytopeniami we krwi obwodowej skojarzonymi z hyperplastyczną, lecz mało skuteczną hemopoezą w zakresie jednej lub więcej linii komórkowych szpiku kostnego, zwiększonym ryzykiem przejścia w ostrą białaczkę szpikową (OBS) i niepomyślnym rokowaniem. Według niektórych autorów MDS występuje około 6 razy częściej niż OBS, a zapadalność jest obliczana na 0,75/1000 mieszkańców powyżej 60 roku życia/rok i ma tendencję wzrostową.Oznacza to, że MDS stanowi drugą pod względem częstości występowania grupę chorób nowotworowych układu krwiotwórczego (po przewlekłej białaczce limfatycznej).Nie stwierdzono natomiast genetycznej predyspozycji, a więc skłonności rodzinnej do występowania MDS, z wyjątkiem niektórych postaci u dzieci. Patogeneza MDS pozostaje nadal nie w pełni wyjaśniona. Uważa się, że u podłoża choroby leży mutacja genetyczna wielopotencjalnej komórki pnia spowodowana czynnikami genotoksycznymi (np. benzen, petrochemikalia, cytostatyki promieniowanie jonizujące).Mutacje powodują powstawanie onkogenów, które poprzez kodowanie onkoprotein mogą promować wzrost nieprawidłowych klonów komórkowych. Przykładem może być gen C-FMS, który jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 5 (5q 33,3) i w prawidłowych warunkach koduje receptor dla makrofagowego czynnika wzrostu (M-CSF) posiadając aktywność kinazy tyrozynowej. Mutacje w kodonach 301 i 969 tego genu powodują nieograniczoną produkcję kinazy, co uważane jest za czynnik patogenetyczny niektórych postaci MDS i OBS. Zmiany chromosomalne wykazywane są u około 50% chorych z MDS na początku choroby. Najczęściej stwierdzane są delecje chromosomów 5 i 7, podobnie jak we wtórnych OBS występujących po leczeniu przeciwnowotworowym cytostatykami i/lub naświetlaniami.
Charakterystyka kliniczna
Do podstawowych cech klinicznych MDS należą: występowanie w starszym wieku, cytopenie we krwi obwodowej,w tym oporna na leczenie niedokrwistość, wysokie ryzyko transformacji w OBS. Około 50% chorych w chwili rozpoznania nie zgłasza dolegliwości, a u pozostałych pierwszymi objawami choroby są: niedokrwistość, gorączka i skłonność do infekcji oraz objawy skazy krwotocznej. Niedokrwistość ma często znaczne nasilenie, co powoduje trwałe uzależnienie od przetoczeń koncentratów krwinek czerwonych u wielu chorych. Czas przeżycia chorych na MDS wynosi od kilku miesięcy do kilku lat w zależności od typu choroby. Ryzyko transformacji w OBS sięga 10 - 50%, jednak wielu chorych umiera na etapie MDS z powodu powikłań głównie infekcyjnych i/lub krwotocznych.
Obraz krwi obwodowej i szpiku
Zespoły mielodysplastyczne (MDS) powinny być podejrzewane u chorych w podeszłym wieku z niewyjaśnioną cytopenią we krwi obwodowej(anemią, neutropenią, trombocytopenią) i/lub monocytozą przy podwyższonej lub przynajmniej prawidłowej komórkowości szpiku kostnego z cechami dyshemopoezy. Według niektórych autorów, u 10% chorych na początku choroby szpik może być także ubogokomórkowy .W części przypadków obserwuje się hyperleukocytozę, najczęściej w przebiegu przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML), a także trombocytozę, która bywa charakterystyczna dla niedokrwistości opornej na leczenie (refractory anemia-RA), zespołu 5q- ( delecja długiego ramienia chromosomu 5 skojarzona z RA) lub RA z obecnością pierścieniowych sideroblastów (refractory anemia with ring sideroblasts-RAS,RARS). Rozpoznanie MDS jest zasadniczo oparte na obrazie morfologicznym krwi obwodowej i szpiku, który cechuje się oznakami dysplazji. Określeniem dysplazji obejmuje się zaburzenia wzrostu i dojrzewania oraz struktury i czynności komórek i tkanek. Dyshemopoeza odpowiada dysplazji w układzie krwiotwórczym i pojęcie to obejmuje: dyserytropoezę, dysgranulopoezę i dysmegakariocytopoezę. Cechy dyserytropoezy we krwi obwodowej to: anizocytoza, wyraźna makrocytoza, nakrapianie zasadochłonne, poikilocytoza, niekiedy akantocytoza krwinek czerwonych oraz obecność erytroblastów. W szpiku zmiany dyserytropoetyczne obejmują megaloblastozę, zaburzenia budowy jąder komórkowych (wielojądrzastość, odpryski jądrowe, nieregularność kształtu, nieprawidłowe mitozy, mostki międzyjądrowe, nadmierna gęstość chromatyny) i nieprawidłowości dotyczące cytoplazmy (ciałka Howell-Jolly,ego, nadmierna zasadochłonność, zaburzenia hemoglobinizacji, złogi żelaza w mitochondriach). Sideroblasty pierścieniowe są patologicznymi erytroblastami zawierającymi złogi Fe w mitochondriach koliście ułożonych wokół jądra komórkowego. Uwidocznienie tych komórek wymaga zastosowania barwienia preparatów metodą Pearla, za pomocą błękitu pruskiego. Anomalia ta jest istotna, ponieważ odsetek tych komórek (liczony w odniesieniu do wszystkich erytroblastów) definiuje podgrupę MDS. Poniżej 15% sideroblastów pierścieniowych stwierdza się w szpiku chorych z RA, a powyżej - w RARS. Komórki te w niskim odsetku spotyka się także u pozostałych chorych z MDS i OBS. Dysgranulopoeza jest łatwo rozpoznawalna i powszechna we krwi obwodowej chorych na MDS. Najczęściej stwierdza się hypogranulację cytoplazmy i hyposegmentację jąder neutrofilów czyli pseudoanomalię Pelger-Hueta. Do innych zmian widywanych w granulocytach należą: hypersegmentacja jąder, obecność ?pałeczek? jądrowych (nuclear sticks) i ciałek Dohle, go. Niekiedy widoczna jest nieprawidłowa, nadmierna kondensacja chromatyny jądrowej, co często kojarzy się z hyperplazją granulocytów i hyperleukocytozą. Sporadycznie stwierdza się pierścieniowy kształt jądra w dojrzałych granulocytach. Na obrzeżach dojrzałych komórkek może uwidaczniać się przetrwała bazofilia cytoplazmy. W niektórych przypadkach spotyka się przetrwałą ziarnistość azurochłonną lub nadmierną wielkość ziaren wtórnych. U chorych wykazujących obecność bezwzględnej monocytozy we krwi obwodowej mogą występować paramieloblasty z cechami komórki hybrydowej tzn. pośrednimi pomiędzy mieloblastem a monoblastem.W dysplastycznych granulocytach dochodzi do obniżenia zawartości mieloperoksydazy. Paramieloblasty mogą wykazywać aktywność zarówno esterazy chlorooctanowej jak i alfa-naftylooctanowej. Dysplazja płytek krwi najczęściej jest wyrażona poprzez obecność form dużych o zasadochłonnej cytoplazmie pozbawionej granulomeru. Najbardziej popularnymi cechami dysmegakariocytopoezy w szpiku są:obecność mikromegakariocytów, dużych form jednojądrzastych i obecność komórek płytkotwórczych z licznymi, oddzielonymi, małymi jądrami. Duże jednojądrzaste megakariocyty z jądrem bez charakterystycznego pofałdowania są typowe dla zespołu 5q-. Grupa FAB (The French-American-British Cooperative Group) wyróżniła 2 typy komórek blastycznych.Blast typu I jest prymitywną komórką pozbawioną ziarnistości, zawierającą w jądrze 1-2 jąderka. Blast typu II jest większy i w jego cytoplazmie znajduje się przynajmniej pojedyncze ziarno azurochłonne. Niektórzy autorzy proponowali wyróżnienie III typu komórek blastycznych, odpowiadających patologicznym promielocytom (ponad 20 ziaren azurochłonnych, brak strefy Golgi,ego). Trepanobiopsja szpiku kostnego w MDS pozwala na precyzyjną ocenę komórkowości, co jest szczególnie istotne w tzw. hypoplastycznych postaciach tych zespołów. Kliniczne znaczenie ma występowanie skupień niedojrzałych komórek, szczególnie mieloblastów w centrum przestrzeni międzybeleczkowej, a nie przy powierzchni endosteum, gdzie powinny być zlokalizowane (ALIP-abnormal localization of immature precursors). W 1982r grupa FAB zaproponowała powszechnie przyjętą klasyfikację MDS w oparciu o łatwo dostępne dane laboratoryjne (obecność cech dysplazji, odsetek blastów we krwi obwodowej i szpiku, obecność pałeczek Auera, absolutna monocytoza we krwi i odsetek sideroblastów pierścieniowych). Podział ten uwzględnia 5 typów MDS:
1.RA - refractory anemia - niedokrwistość oporna na leczenie 2.RARS - refractory anemia with ring sideroblasts -niedokrwistość oporna na leczenie z obecnością pierścieniowych sideroblastów 3.RAEB - refractory anemia with excess of blasts niedokrwistość oporna na leczenie ze wzrostem liczby blastów 4.CMML - chronic myelomonocytic leukemia - przewlekła białaczka mielomonocytowa 5.RAEB-t - refractory anemia with excess of blasts in transformation - niedokrwistość oporna na leczenie
Tabela 1 przedstawia kryteria rozpoznawania MDS wg grupy FAB
Odmiany MDS
Większość chorych na MDS wykazuje na początku choroby szpik prawidłowo lub nadmiernie bogaty, jednak wyróżniana jest grupa chorych z hypoplazją utkania krwiotwórczego. Doniesienia różnych autorów szacują częstość występowania tego wariantu MDS na 7-19% wszystkich przypadków. Hypoplastyczny MDS rozpoznaje się, jeżeli komórkowość szpiku jest mniejsza niż 30% lub 20% u chorych powyżej 60rż. W przypadkach tych istnieją trudności w rozpoznaniu cech dysplazji. Trepanobiopsja szpiku pozwala wówczas na dokładną ocenę komórkowości, zaburzeń budowy architektonicznej szpiku, stopnia rozwoju włókien retikulinowych i nieprawidłowości megakariocytopoezy. Stwierdzenie obecności klonalnej anomalii cytogenetycznej w tych przypadkach potwierdza rozpoznanie hypoplastycznego wariantu MDS i różnicuje z niedokrwistością aplastyczną. Kolejną wyróżnianą odmianą MDS jest postać przebiegająca z wtórnym włóknieniem szpiku (rzadko rozpoznawana na początku choroby, jednak częsta w miarę czasu jej trwania), która cechuje się pancytopenią, śladową organomegalią, nadmierną komórkowością szpiku z zaznaczonym włóknieniem, trójliniową dysplazją i proliferacją atypowych megakariocytów z przewagą form małych i zmniejszoną płatowością jądra. U części chorych może występować umiarkowana blastoza (10-20%). Postać ta może stwarzać istotne problemy różnicowe z ostrą fazą zespołów mieloproliferacyjnych i niektórymi białaczkami (szczególnie M7). Według niektórych badaczy należy także wyróżnić nową jednostkę chorobową z pogranicza MDS i zespołów mieloproliferacyjnych, w której bardzo charakterystyczną cechą budowy komórki jest nieprawidłowe zbrylanie się chromatyny jądrowej w granulocytach. Opisani chorzy z tą postacią choroby wykazywali szczególną skłonność do powikłań infekcyjnych i krwotocznych, co było często przyczyną ich zgonu. Mimo nieznacznej blastozy w szpiku, przebieg choroby jest zazwyczaj gwałtowny, a czas przeżycia szczególnie krótki. MDS u dzieci występuje rzadko. Większość przypadków można klasyfikować według kryteriów FAB. W porównaniu z populacją osób dorosłych, u dzieci częściej występują podtypy RAEB i RAEB-t, a więc typowo preleukemiczne, natomiast niezwykle rzadki jest podtyp RARS. U dzieci obserwuje się szczególnie wysoki odsetek transformacji białaczkowej w przebiegu MDS oraz krótki średni czas przeżycia. W populacji dziecięcej spotyka się często CMML skojarzoną z monosomią 7, jednak według niektórych autorów należy tę jednostkę wydzielić z MDS i nie utożsamiać z CMML występującą w podeszłym wieku. MDS wtórny występuje u chorych leczonych wcześniej za pomocą chemio- i/lub radioterapii. Obserwuje się wzrastającą liczbę przypadków tej postaci, podobnie jak wtórnych ostrych białaczek. Najsilniejszymi induktorami tych procesów są naświetlania, cytostatyki z grupy leków alkilujących oraz leki, dla których celem jest topoizomeraza II i DNA. Klasyfikacja FAB jest z reguły nieprzydatna we wtórnych MDS. Jest to spowodowane niską blastozą (przeważnie < 5%), obecnością licznych niedojrzałych, dysplastycznych prekursorów w liniach: erytroidalnej, megakariocytowej i monocytowej oraz częstym występowaniem cech znacznej trójliniowej dysplazji. We krwi obwodowej tych chorych stwierdza się typowe dla MDS zmiany dysplastyczne, jednak aż u 20-50% chorych szpik jest ubogokomórkowy z zaznaczonym zwłóknieniem. Wtórne MDS stanowią grupę chorób o zdecydowanie złym rokowaniu, gwałtownym przebiegu i krótkim czasie przeżycia. RARS jest szczególnym podtypem zespołów MDS cechującym się zjawiskiem syderoachrezji. Jego rozpoznanie jest możliwe jeżeli >15% ogólnej populacji erytroblastów w szpiku stanowia sideroblasty pierścieniowe. Zjawiskiem syderoachrezji określa się obecność patologicznych erytroblastów tzn. komórek, które zawierają amorficzne depozyty żelaza pozostające w postaci fosforanu i wodorowęglanu żelazowego zlokalizowane w mitochondriach. Mitochondria zawierające złogi żelaza są ułożone koliście wokół jądra komórkowego, co jest szczególnie widoczne w późnych erytroblastach. We krwi obwodowej chorych z RARS można zaobserwować obecność erytroblastów z intensywnym nakrapianiem zasadochłonnym cytoplazmy, które współistnieje z obszarami nie barwiącymi się.
Anomalie chromosomalne
Konwencjonalna analiza cytogenetyczna u chorych na MDS pozwoliła na ustalenie powtarzalnych anomalii chromosomalnych, które mają znaczenie diagnostyczne, a także pozwalają na prognozowanie przebiegu choroby i czasu przeżycia. Wiadomo np. że takie anomalie jak : t(1;3), t(1;7) czy t(6;9) są markerami transformacji w ostrą białaczkę szpikową. Ogólnie można powiedzieć, że obecność anomalii klonalnej jest skojarzona z krótszym czasem przeżycia i częstszą transformacją białaczkową.Najbardziej istotne znaczenie ma wysoka częstość występowania delecji, jako pierwotnych zmian w kariotypie. Nie istnieje natomiast ?nakładanie się? tak uznanych i klasycznych dla OBS anomalii jak inv(16), rearanżacje 3q21q26 czy t(8;21). Genetyczny model delecji nie został dotąd precyzyjnie opracowany w odniesieniu do ludzkich chorób noworworowych w tym MDS, jednak wydaje się, że kluczowe znaczenie ma utrata genu(ów) supresorowych jako konsekwencja utraty określonego regionu chromosomu. Genetyka molekularna umożliwia wykrycie punktów pęknięcia chromosomu i lokalizację regionów krytycznych tzn. najczęściej ulegających delecji. Najbardziej uznaną jednostką kliniczno-cytogenetyczną w przebiegu MDS jest zespół 5q-, który najczęściej występuje u starszych kobiet, charakteryzuje się ciężką niedokrwistością, nadpłytkowością, hypoplazją układu czerwonokrwinkowego i obecnością jednojądrzastych megakariocytów w szpiku.
Różnicowanie
MDS może stwarzać kłopoty różnicowe z następującymi jednostkami chorobowymi: - niedokrwistość megaloblastyczna - niedokrwistość aplastyczna - przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne, w tym szczególnie - przewlekła białaczka szpikowa Ph- - ostra białaczka szpikowa, w tym szczególnie postać M 7 - wtórna ostra białaczka szpikowa
Leczenie
Jedynym uznanym dotychczas skutecznym leczeniem MDS jest allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego, które należy rozważyć u chorych poniżej 45 roku życia, posiadających dawcę zgodnego w zakresie antygenów HLA. U chorych w podeszłym wieku i/lub ciężkim stanie ogólnym leczenie ogranicza się do postępowania objawowego. Powinno się przetaczać tym chorym koncentraty krwinek czerwonych pozbawione leukocytów tak, aby utrzymywać Hb>8g/dl, a u pacjentów z wywiadem kardiologicznym >10g/dl. W przypadkach rokujących dłuższe przeżycie, a więc szczególnie u chorych z RA i RARS należy zapobiegać rozwojowi hemosyderozy poprzez podawanie desferioksaminy. U innych chorych z MDS proces ten z reguły nie zdąży rozwinąć się. Koncentraty płytek krwi, najlepiej pochodzące od jednego dawcy i pozbawione leukocytów, należy podawać w razie krwawień. Antybiotyki stosuje się z zasady leczniczo, jedynie w ciężkiej granulocytopenii można podawać profilaktycznie np. chinolony licząc się z możliwością wzrostu częstości występowania grzybic. U chorych z RARS należy podjąć próbę podania pirydoksyny, na którą, wg różnych doniesień, reaguje ok. 10-35% chorych. W innych przypadkach nie udowodniono skuteczności podawania tej witaminy, a wręcz jej wysokie dawki mogą mieć działanie neurotoksyczne. Kortykosteroidy nie odgrywają istotnej roli w leczeniu MDS, a ich działaniem szczególnie niepożądanym jest nasilanie częstości infekcji. Z innych leków hormonalnych, podaje się niekiedy danazol u chorych z małopłytkowością, jednak i to postępowanie ma małą skuteczność. Czynniki wzrostu dają przejściową poprawę wartości hematologicznych, szczególnie liczby granulocytów (G-CSF,GM-CSF) jednak nie wpływają na eliminację klonu patologicznego. Zastosowanie erytropoetyny pozwala na uzyskanie klinicznie znaczącej stymulacji erytopoezy u około 15% chorych, przy czym lepszy efekt uzyskuje się w RA i RAEB niż w RARS. Odpowiedź na erytropoetynę wzmaga łączne podanie jej z G-CSF lub GM-CSF. Leczenie za pomocą interleukiny 3 i 6 (IL-3 i IL-6) u około 25% chorych powoduje wzrost liczby płytek, jednak nie rozwiązuje to problemu skazy krwotocznej. Być może skuteczne będzie zastosowanie w przyszłości trombopoetyny czyli sklonowanego w ostatnich latach czynnika wzrostu stymulującego megakariopoezę Na podstawie licznych badań stwierdzono, że retinoidy, pochodne witaminy D oraz interferon alfa także nie są skuteczne w leczeniu MDS. U chorych młodszych, z typowo preleukemicznymi podtypami MDS tzn. RAEB i RAEB-t, pozostających w dobrym stanie ogólnym należy podjąć próbę chemioterapii. Może ona mieć charakter standartowy jak w OBS (daunorubicyna + arabinozyd cytozyny w konwencjonalnych dawkach) lub może polegać na podawaniu wysokich dawek arabinozydu cytozyny. Według różnych autorów remisję choroby można uzyskać u ok. 25-73% leczonych, jednak należy liczyć się z przedłużoną fazą aplazji szpiku, większą liczbą zgonów niż w de novo OBS oraz znaczną toksycznością niehematologiczną. Ograniczone
zastosowanie kliniczne mają małe dawki arabinozy |