Witamy serdecznie w serwisie

Witamy w serwisie
ALEXA

Leki
www.leukemia.prv.pl
0609 022 286
jjanos@poczta.onet.pl

Witamy w dziale artykuły.
Zamieszczamy tutaj publikacje na tematy hematologiczne i onkologiczne

Herceptin

Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego (150 mg)
trastuzumab

1. NAZWA HANDLOWA

Herceptin® 150 mg

Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNEJ

Jedna fiolka zawiera 150 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawieszonych hodowlach komórek ssaków (jajniki chomika chińskiego). Przygotowany koncentrat roztworu Herceptin zawiera 21 mg/ml trastuzumabu.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego.
Herceptin jest proszkiem (liofilizat) o barwie od białej do bladożółtej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania
Herceptin jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których stwierdzono w komórkach nowotworu nadekspresję receptora HER2:
w monoterapii do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. Uprzednio stosowane schematy chemioterapii muszą zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia.
w skojarzeniu z paklitakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i którzy nie kwalifikują się do chemioterapii z antracyklinami.

Herceptin powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów, u których stwierdzono nadekspresję receptora HER2 na poziomie 3+ w komórkach nowotworowych, metodą immunohistochemiczną (patrz pkt. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące podawania i pkt. 5.1 Właściwości farmakodynamiczne).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Herceptin obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2 (patrz: pkt. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące podawania oraz pkt. 5.1 Właściwości farmakodynamiczne).
Leczenie preparatem Herceptin powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz pkt. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące podawania)

Następujące dawki nasycające i dawki podtrzymujące są zalecane zarówno w przypadku monoterapii, jak i w skojarzeniu z paklitakselem.

Dawka nasycająca
Zalecana początkowa dawka nasycająca preparatu Herceptin wynosi 4 mg/kg masy ciała (mc.).

Dawki podtrzymujące
Zaleca się cotygodniową dawkę preparatu Herceptin 2 mg/kg mc. rozpoczynając po upływie tygodnia od podania dawki nasycającej.

Sposób podawania
Herceptin podaje się w 90-minutowym wlewie dożylnym. Pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej 6 godzin, od rozpoczęcia pierwszego wlewu i przez 2 godziny od rozpoczęcia kolejnych wlewów, pod kątem wystąpienia gorączki, dreszczy i innych objawów związanych z wlewem dożylnym (patrz pkt.: 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące podawania i pkt. 4.8 Działania niepożądane). Przerwanie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów. Wlew może być wznowiony po zmniejszeniu się objawów. Jeżeli pierwsza dawka nasycająca była dobrze tolerowana, dawki kolejne mogą być podawane w 30-minutowym wlewie. Musi być dostępny zestaw do udzielania pierwszej pomocy.

Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie.

Instrukcja dotycząca stosowania i przechowywania leku patrz punkt 6.6

Stosowanie w skojarzeniu z paklitakselem
Paklitaksel może być podawany następnego dnia od podania pierwszej dawki preparatu Herceptin (dawkowanie patrz Charakterystyka Środka Farmaceutycznego dla paklitakselu) lub natychmiast po kolejnych dawkach preparatu Herceptin jeżeli poprzednio podana dawka preparatu Herceptin była dobrze tolerowana.

Czas trwania leczenia
Preparat Herceptin powinien być podawany do czasu wystąpienia progresji choroby.

Zmniejszenie dawki
W przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki preparatu Herceptin. Pacjenci mogli kontynuować leczenie preparatem Herceptin w czasie trwania odwracalnej, wywołanej chemioterapią, mielosupresji.
Celem uzyskania informacji dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu - patrz: Charakterystyka Środka Farmaceutycznego dla paklitakselu.

Szczególne grupy pacjentów
Dane kliniczne sugerują, że zalecenia dotyczące dawkowania preparatu Herceptin nie ulegają zmianie w zależności od wieku lub poziomu kreatyniny w surowicy krwi (patrz pkt. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne). W badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki preparatu Herceptin u osób w wieku podeszłym. Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki u osób w wieku podeszłym i tych z niewydolnością nerek, czy wątroby.

Stosowanie u dzieci
Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu Herceptin u pacjentów poniżej 18 roku życia.

4.3. Przeciwwskazania
Pacjenci ze stwierdzoną nadwrażliwością na trastuzumab, białka mysie lub jakikolwiek składnik preparatu Herceptin.
Pacjenci z ciężką dusznością spoczynkową z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagający tlenoterapii.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące podawania
Oznaczenie receptora HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium celem zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników testu (patrz pkt. 5.1 Właściwości farmakodynamiczne).

Stosowanie preparatu Herceptin w połączeniu z antracyklinami związane jest z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Obecnie Herceptin w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany z wyjątkiem ściśle kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem pracy serca.

U pacjentów leczonych preparatem Herceptin obserwowano ciężkie działania niepożądane w tym reakcje występujące podczas wlewu, nadwrażliwość, reakcje rzekomoalergiczne i objawy ze strony układu oddechowego. U pacjentów odczuwających duszność spoczynkową spowodowaną zaburzeniami na tle zaawansowanej choroby nowotworowej i chorób towarzyszących, może wystąpić zwiększone ryzyko powikłań śmiertelnych w związku z reakcjami związanymi z wlewem. Te ciężkie reakcje zwykle związane były z pierwszym wlewem preparatu Herceptin i zwykle pojawiały się podczas lub natychmiast po ukończeniu wlewu.
U części pacjentów objawy narastały i prowadziły następnie do powikłań ze strony układu oddechowego. Opisano również początkową poprawę z następowym pogorszeniem i reakcjami opóźnionymi z gwałtownym przebiegiem klinicznym. Powikłania śmiertelne występowały w okresie od kilku godzin, aż do jednego tygodnia następującego po wlewie. Bardzo rzadko początek objawów związanych z wlewem, czy zaburzeniami oddechowymi pojawiał się u chorych w czasie przekraczającym 6 godzin od rozpoczęcia wlewu preparatu Herceptin. Pacjenci powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia takiego opóźnienia oraz powinni być poinstruowani, o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli tylko objawy te wystąpią.

Reakcje związane z wlewem, reakcje rzekomoalergiczne i nadwrażliwość.
Ciężkie działania niepożądane, związane z wlewem preparatu Herceptin, które rzadko były raportowane obejmują: duszność, spadek ciśnienia tętniczego krwi, świsty, skurcz oskrzeli, częstoskurcz, zmniejszoną saturację tlenem, anafilaksję, zespół zaburzeń oddechowych, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy; (patrz pkt 4.8 Działania niepożądane). Większość tych działań niepożądanych występuje w ciągu 2,5 godziny od chwili rozpoczęcia pierwszego wlewu. Jeśli pojawią się objawy niepożądane związane z wlewem, wlew preparatu Herceptin powinien zostać zatrzymany, a pacjent powinien być monitorowany, aż do ustąpienia wszystkich obserwowanych objawów (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).
U większości pacjentów doszło do ustąpienia objawów i następnie otrzymali oni kolejne wlewy leku Herceptin. W leczeniu poważnych działań niepożądanych z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające takie jak: tlenoterapia, leki z grupy agonistów receptora beta i kortykosteroidy. W rzadkich przypadkach reakcje te związane są z gwałtownym przebiegiem klinicznym zakończonym zgonem pacjenta. U chorych z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi może istnieć zwiększone ryzyko powikłań śmiertelnych reakcji związanych z wlewem. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni preparatem Herceptin (patrz pkt. 4.3 Przeciwwskazania).

Objawy ze strony układu oddechowego
Duszność, skurcz oskrzeli, astma i niedotlenienie mogą pojawić się jako częściowy obraz reakcji związanej z wlewem. Występują one najczęściej w trakcie pierwszego wlewu dożylnego, a stopień ich nasilenia maleje wraz z kolejnymi wlewami. W leczeniu ciężkich działań niepożądanych z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające takie jak: tlenoterapia, leki z grupy agonistów receptora beta i kortykosteroidy. Rzadko opisywano pojedyncze przypadki nacieku w płucach, zapalenia płuc, wysięku opłucnowego, zespołu zaburzeń oddechowych, ostrego obrzęku płuc i niewydolności oddechowej (patrz pkt. 4.8 Działania niepożądane).
Donoszono o rzadkich przypadkach zespołu ostrej niewydolności oddechowej u doroslych (ARDS) zakończonych zgonem. U pacjentów z dusznością spoczynkową związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, może istnieć zwiększone ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego. Dlatego też, tacy pacjenci nie powinni być leczeni (patrz pkt. 4.3 Przeciwwskazania).

Kardiotoksyczność
Obserwowano niewydolność mięśnia sercowego (wg. klasyfikacji New York Heart Association - NYHA klasa II-IV), u pacjentów otrzymujących Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z paklitakselem po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę). Może ona mieć charakter umiarkowany do ciężkiego i wiązać się ze zgonem pacjenta (patrz pkt. 4.8 Działania niepożądane).

Szczególne środki ostrożności powinny być zachowane w trakcie leczenia pacjentów z objawową niewydolnością mięśnia sercowego, nadciśnieniem w wywiadzie lub udokumentowaną chorobą naczyń wieńcowych. Kandydaci do terapii preparatem Herceptin, zwłaszcza ci, którzy uprzednio otrzymywali antracykliny i cyklofosfamid (AC) powinny być, przed leczeniem, poddani ocenie kardiologicznej, włączając w to badanie podmiotowe i przedmiotowe oraz: EKG, echokardiogram i/lub badanie MUGA. Przed podjęciem decyzji o leczeniu preparatem Herceptin należy wnikliwie ocenić stosunek ryzyka do korzyści. Zaleca się monitorowanie wydolności mięśnia sercowego podczas terapii (np. co 3 miesiące). Monitorowanie może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których pojawiły się zaburzenia kardiologiczne.
U chorych, u których wystąpiły bezobjawowe zaburzenia kardiologiczne zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tygodni).
Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory, bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie preparatu Herceptin, zwłaszcza jeśli nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Jeżeli podczas leczenia preparatem Herceptin rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie. Zakończenie terapii preparatem Herceptin powinno być wnikliwie rozważone u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności mięśnia sercowego chyba, że indywidualne korzyści dla pacjenta wydają się przewyższać ryzyko.

Bezpieczeństwo kontynuacji lub wznowienia leczenia preparatem Herceptin u chorych, u których rozwinęła się kardiotoksyczność, nie było prospektywnie oceniane. Jednakże u większości pacjentów, u których wystąpiła niewydolność mięśnia sercowego w badaniach podstawowych, uzyskano poprawę stosując leczenie standardowe, które obejmowało leki moczopędne, glikozydy nasercowe i/lub inhibitory konwertazy. Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi, którzy odnieśli kliniczne korzyści z leczenia preparatem Herceptin kontynuowało cotygodniowe leczenie preparatem Herceptin bez dodatkowych zaburzeń kardiologicznych.

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji lekowych preparatu Herceptin z innymi lekami u ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka interakcji preparatu Herceptin z jednocześnie stosowanymi, innymi lekami.

4.6. Ciąża i laktacja
Ciąża
Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach cynomolgus podając im dawkę preparatu Herceptin 25 razy większą od cotygodniowej dawki podtrzymującej u ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc. i nie obserwowano zmniejszenia się płodności, ani niekorzystnego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (od 20 do 50 dnia ciąży) i późnego (od 120 do 150 dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy preparat Herceptin może powodować uszkodzenia płodu, jeśli jest podawany kobietom w ciąży lub czy może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Na podstawie badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć efekt u ludzi. Dlatego też nie należy stosować preparatu Herceptin podczas ciąży chyba, że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Laktacja
Badania przeprowadzone u karmiących małp cynomolgus przy zastosowaniu dawki preparatu Herceptin 25 razy większej od cotygodniowej dawki podtrzymującej dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc. wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem. Obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp, nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do
1 miesiąca życia. Nie wiadomo czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, to powinno się unikać karmienia piersią podczas leczenia preparatem Herceptin, jak też przez okres 6 miesięcy od podania ostatniej dawki preparatu Herceptin.

4.7. Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu preparatu Herceptin na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych. Pacjenci, u których wystąpiły objawy związane z wlewem dożylnym preparatu Herceptin nie powinni prowadzić pojazdów oraz obsługiwać maszyn i urządzeń mechanicznych, aż do ustąpienia objawów.

4.8. Działania niepożądane
Dane dotyczące działań niepożądanych są odzwierciedleniem doświadczeń wynikających ze stosowania preparatu Herceptin w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu preparatu na rynek, w zalecanym schemacie dawkowania, zarówno w monoterapii, jak również w skojarzeniu z pakilitakselem.

W dwóch badaniach klinicznych podstawowych, pacjentki otrzymywały preparat Herceptin w monoterapii lub w skojarzeniu z paklitakselem. Najczęściej występujące działania niepożądane to objawy związane z wlewem dożylnym takie jak, gorączka i dreszcze, zwykle w następstwie pierwszej infuzji.

Działania niepożądane związane z preparatem Herceptin występujące z częstością ? 10% u pacjentów w dwóch badaniach podstawowych, były następujące:

Ogólne: ból brzucha, osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, ból głowy, ból
Układ pokarmowy: biegunka, nudności, wymioty
Układ mięśniowo-szkieletowy: bóle stawów, bóle mięśni,
Skóra i przydatki skóry: wysypka

Działania niepożądane związane z preparatem Herceptin występujące z częstością > 1% i < 10% u pacjentów w dwóch badaniach podstawowych, były następujące:

Ogólne: objawy rzekomogrypowe, bóle pleców, infekcja, ból karku, osłabienie, reakcje alergiczne, zapalenie piersi, utrata masy ciała
Układ krążenia: rozszerzenie naczyń, przyśpieszenie czynności serca, spadek ciśnienia tętniczego krwi, niewydolność mięśnia sercowego, kardiomiopatia, kołatanie serca
Układ pokarmowy: brak apetytu, zaparcie, niestrawność, tkliwość uciskowa wątroby, suchość błon śluzowych jamy ustnej, choroby odbytnicy (żylaki odbytu)
Krew i układ limfatyczny: leukopenia, wybroczyny krwawe
Metaboliczne: obrzęki obwodowe, obrzęki
Układ mięśniowo-szkieletowy: bóle kostne, skurcze mięśniowe kończyn dolnych, zapalenie stawów

Układ nerwowy: lęk, depresja, zawroty głowy, bezsenność, parestezje, nadmierna senność, zwiększone napięcie mięśniowe, neuropatia, drżenie
Układ oddechowy: astma, nasilenie kaszlu, duszność, krwawienie z nosa, choroby płuc, zapalenie gardła, katar, zapalenie zatok
Układ moczowo-płciowy: zakażenie układu moczowego
Skóra i przydatki skóry: świąd, pocenie się, choroby paznokci, suchość skóry, łysienie, trądzik, wysypka grudkowo - plamista
Narządy zmysłów: zaburzenia smaku

Ciężkie działania niepożądane
Co najmniej jeden przypadek następujących ciężkich działań niepożądanych wystąpił u co najmniej jednego pacjenta leczonego preparatem Herceptin w monoterapii lub w chemioterapii skojarzonej w badaniach klinicznych lub w trakcie stosowania preparatu Herceptin po wprowadzeniu preparatu na rynek.

Ogólne: reakcja alergiczna, reakcja anafilaktyczna i wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, bezwład, posocznica, dreszcze i gorączka, osłabienie, gorączka sztywność, ból głowy, niedowład, ból w klatce piersiowej, męczliwość, objawy związane z wlewem dożylnym, obrzęki obwodowe, bóle kostne, śpiączka, zapalenie opon mózgowych, obrzęk mózgu, zaburzenia koncentracji, progresja choroby nowotworowej
Układ krążenia: kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca, pogłębienie istniejącej zastoinowej niewydolności mięśnia sercowego, spadek frakcji wyrzutowej, spadek ciśnienia tętniczego krwi, wysięk osierdziowy, rzadkoskurcz, zaburzenia krążenia mózgowego, niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, zapalenie osierdzia
Układ pokarmowy: zapalenie wątroby, tkliwość uciskowa wątroby, biegunka, nudności i wymioty, zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, żółtaczka
Krew i układ limfatyczny: białaczka, neutropenia z gorączką, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, spadek poziomu protrombiny
Metaboliczne: hyperkaliemia
Układ mięśniowo-szkieletowy: bóle mięśniowe
Układ nerwowy: móżdżkowy zespół paraneoplazmatyczny
Układ moczowy: błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych, niewydolność nerek
Układ oddechowy: skurcz oskrzeli, zaburzenia czynności oddechowej, ostry obrzęk płuc, niewydolność oddechowa, duszność, niedotlenienie, obrzęk krtani, ostra niewydolność oddechowa, ostry zespół niewydolności oddechowej u dorosłych, oddech Cheyne-Stokesa, nacieki w płucach, zapalenie płuc.
Skóra i przydatki skóry: wysypka, zapalenie skóry, pokrzywka
Narządy zmysłów: tarcza zastoinowa, nieprawidłowe wydzielanie łez, krwawienie siatkówkowe, głuchota

Objawy związane z wlewem dożylnym
Podczas pierwszego wlewu preparatu Herceptin, często obserwowano zespół objawów składający się z dreszczy i/lub gorączki. Inne oznaki i/lub objawy obejmują nudności, wymioty, ból, sztywność mięśni, ból głowy, kaszel, zawroty głowy, wysypkę i osłabienie. Te objawy pojawiały się zwykle w nasileniu łagodnym do umiarkowanego i rzadko występowały przy kolejnych wlewach preparatu Herceptin. Objawy te mogą być leczone środkami przeciwbólowymi / przeciwgorączkowymi takimi jak meperydyna, czy paracetamol lub lekami antyhistaminowymi jak difenhydramina (patrz pkt. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania).Niektóre działania niepożądane związane z wlewem dożylnym preparatu Herceptin włączając w to duszność, spadek ciśnienia tętniczego krwi, świsty, skurcz oskrzeli, częstoskurcz, zmniejszenie wysycenia tlenem i zaburzenia oddechowe mogą wystąpić w stopniu nasilenia ciężkim i potencjalnie zagrażającym życiu (patrz pkt. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące podawania).

Reakcje rzekomoalergiczne i nadwrażliwość:
Reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne i wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy występujące w trakcie pierwszego wlewu dożylnego preparatu Herceptin raportowano rzadko. U ponad 1/3 pacjentów otrzymano ujemny wynik testu prowokacji i kontynuowano leczenie preparatem Herceptin. Niektóre z tych reakcji mogą mieć przebieg ciężki i potencjalnie zagrażający życiu (patrz pkt. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące podawania)

Ciężkie zaburzenia ze strony układu oddechowego:
Rzadko opisywano pojedyncze przypadki nacieków w płucach, zapalenia płuc, wysięku w opłucnej, zaburzeń oddechowych, ostrego obrzęku płuc i niewydolności oddechowej. Ostry zespół niewydolności oddechowej (ARDS) u dorosłych z powikłaniami śmiertelnymi raportowano rzadko (patrz pkt. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące podawania).

Kardiotoksyczność
U pacjentów leczonych preparatem Herceptin obserwowano redukcję frakcji wyrzutowej oraz objawy i oznaki niewydolności mięśnia sercowego, takie jak duszność, prawidłowe oddychanie tylko w pozycji stojącej, nasilenie kaszlu, obrzęk płuc, cwał protodiastoliczny (patrz pkt. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące podawania).
Częstotliwość występowania kardiologicznych działań niepożądanych w analizie retrospektywnej z badań klinicznych dotyczących terapii skojarzonej (preparat Herceptin z paklitakselem [H+P] versus tylko paklitaksel [tylko P] jak i monoterapii preparatem Herceptin [tylko H] przedstawiono w poniższej tabeli:

Częstotliwość występowania kardiologicznych działań niepożądanych;
n, %[95% przedział ufności]

P+H
N=91 Tylko P
N=95 Tylko H
N=213
Objawowa niewydolność
mięśnia sercowego 8; 8,8%
[3,9-16,6] 4; 4,2%
[1,2-10,4] 18; 8,5%
[5,1-13,0]
Rozpoznanie kardiologiczne inne niż niewydolność mięśnia sercowego 4; 4,4%
[1,2-10,9] 7; 7,4%
[3,0-14,6] 7; 3,3%
[1,3-6,7]

Toksyczność hematologiczna
W wyniku stosowania preparatu Herceptin w monoterapii rzadko występowała toksyczność hematologiczna. Leukopenia, trombocytopenia i niedokrwistość III stopnia wg WHO występowały u <1% pacjentów. Nie obserwowano toksyczności IV stopnia wg WHO.
Obserwowano wzrost toksyczności hematologicznej (III lub IV stopień w skali WHO) w grupie pacjentów leczonych preparatem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do pacjentów leczonych paklitakselem w monoterapii (34% vs 21%).
Jest to prawdopodobnie spowodowane dłuższym okresem przyjmowania paklitakselu w grupie pacjentów leczonych preparatem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem w tym badaniu, ponieważ czas do progresji choroby w tej grupie pacjentów był dłuższy w porównaniu z grupą leczoną paklitakselem w monoterapii (patrz pkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne, Dane kliniczne).

Hepatotoksyczność i nefrotoksyczność
U 12% pacjentów, u których obserwowano hepatotoksyczność w stopniu III lub IV wg WHO podawano preparat Herceptin w monoterapii. Toksyczność ta była związana z obecnością przerzutów w wątrobie u 60% pacjentów. U pacjentów otrzymujących preparat Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem, hepatotoksyczność w stopniu III lub IV według WHO, występowała rzadziej niż w grupie leczonej paklitakselem. Nie obserwowano nefrotoksyczności III lub IV stopnia wg WHO
u pacjentów leczonych preparatem Herceptin.

Biegunka
U 27% pacjentek leczonych preparatem Herceptin w monoterapii wystąpiła biegunka. Zwiększona częstotliwość występowania biegunki w stopniu nasilenia łagodnym do umiarkowanego, była również obserwowana u pacjentek otrzymujących preparat Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem, w porównaniu do pacjentek otrzymujących sam paklitaksel.

Zakażenia
Zwiększona częstotliwość zakażeń, przede wszystkim łagodnych zakażeń górnych dróg oddechowych o niewielkim znaczeniu klinicznym lub zakażeń wywołanych cewnikiem, obserwowana była przede wszystkim u pacjentów leczonych preparatem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do pacjentów leczonych tylko paklitakselem.

4.9. Przedawkowanie
Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych u ludzi.
W badaniach klinicznych nie podawano preparatu Herceptin w pojedynczych dawkach wyższych niż 10 mg/kg. Dawki nie przekraczające tego poziomu były dobrze tolerowane.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Preparat przeciwnowotworowy kod ATC: L01XC03

Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (receptora HER2). Nadekspresja HER2 występuje w 20-30% pierwotnych nowotworów piersi. Badania dowodzą, że pacjenci z nowotworami z nadekspresją receptora HER2, mają krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu do pacjentów z nowotworami bez nadekspresji receptora HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwi i można ja oznaczać w próbkach surowicy krwi.

Trastuzumab hamuje proliferację komórek guza, które wykazują nadekspresję receptora HER2 co wykazano zarówno w badaniach in vitro jak i na zwierzętach. Dodatkowo, trastuzumab jest silnym mediatorem cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC). In vitro wykazano, że cytotoksyczność typu ADCC stymulowana preparatem trastuzumab jest preferencyjnie wywierana na komórki guza wykazujące nadekspresję HER2 w porównaniu z komórkami guza bez nadekspresji HER2.

Wykrywanie nadekspresji receptora HER2
Preparat Herceptin należy podawać wyłącznie u pacjentów z nadekspresją receptora HER2 w komórkach guza. Nadekspresję HER2 należy diagnozować za pomocą metody immunohistochemicznej (IHC) - analizy utrwalonych bloczków (patrz pkt. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące podawania).
Do leczenia preparatem Herceptin kwalifikują się pacjenci, u których występuje silna nadekspresja receptora HER2, oceniana w skali stosowanej metody immunohistochemicznej (IHC) na 3+.

Celem zapewnienia dokładności i powtarzalności wyników, testy powinny być przeprowadzane w specjalistycznych laboratoriach zapewniających wiarygodność metod diagnostycznych.

Zalecana skala oceny barwienia metodą IHC jest następująca:
Skala intensywności barwienia Wzór barwienia Wynik nadekspresji HER2
0 Brak wybarwienia lub wybarwienie błony komórkowej obserwowane w <10% komórek guza negatywny
1+ Blade/ledwie zauważalne wybarwienie wykryte w >10% komórek guza. Komórki są wybarwione jedynie w części ich błony negatywny
2+ Lekkie do umiarkowanego całkowite wybarwienie błony komórkowej wykrywane w >10% komórek guza nadekspresja słaba do umiarkowanej
3+ Umiarkowane do silnego wybarwienie całkowite błony komórkowej wykrywane w > 10% komórek guza. nadekspresja umiarkowana do silnej

Dane kliniczne
Preparat Herceptin był stosowany w badaniach klinicznych w monoterapii
u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, u których w komórkach guza stwierdzono nadekspresję receptora HER2 i u których nastąpiła wznowa po jednym lub więcej schematach chemioterapii z powodu rozsianej choroby nowotworowej.

Preparat Herceptin stosowano również w badaniach klinicznych w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii.

Pacjenci, którzy uprzednio otrzymali chemioterapię uzupełniającą z udziałem antracyklin, byli leczeni paklitakselem (175 mg/m2 w ponad 3-godzinnym wlewie dożylnym) w skojarzeniu z (H+P) lub bez preparatu Herceptin (P). Pacjenci mogli być leczeni preparatem Herceptin do czasu wystąpienia progresji choroby.

Nie potwierdzono skuteczności preparatu Herceptin stosowanego w skojarzeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymali uprzednio leczenia uzupełniającego z udziałem antracyklin.

Skuteczność u pacjentów z nadekspresją receptora HER2 (ocenianą na 3+ metodą IHC)

Metodą diagnostyczną oceniającą nadekspresję receptora HER2 stosowaną celem określenia pacjentów kwalifikujących się do badań klinicznych była metoda barwienia immunohistochemicznego receptora HER2 z komórek guza piersi (bloczków utrwalonych) przy użyciu mysich przeciwciał monoklonalnych CB11 i 4D5. Tkanki te były utrwalane w formalinie lub w środku utrwalającym Bouin. Ten test wykorzystywany w badaniach klinicznych był przeprowadzony w centralnym laboratorium z wykorzystaniem skali od 0 do 3+. Pacjenci klasyfikowani w zalecanej skali oceny wybarwienia na 2+ i 3+ byli włączani do badania, natomiast ci, którzy wykazują 0 lub 1+ nie byli kwalifikowani do badania. Powyżej 70% zakwalifikowanych pacjentów wykazywało nadekspresję 3+. Wyniki badania sugerują, iż większe korzyści z leczenia odnieśli pacjenci z wyższym poziomem nadekspresji HER2 (3+). Wyniki badań dotyczące skuteczności leczenia preparatem Herceptin stosowanym w monoterapii jak i terapii skojarzonej, przedstawiono w poniższej tabeli.

Wyniki skuteczności leczenia pacjentów z nadekspresją HER2 (3+ metodą IHC) Mediana (95%CI).

Parametry Leczenie skojarzone Monoterapia

H+P
(N=68) P
(N=77) H
(N=172)
Średni czas trwania odpowiedzi
(w miesiącach) 8,3
(7,3-8,8) 4,6
(3,7-7,4) 9,1
(5,6-10,3)
Średni czas TTP
(miesiące) 7,1
(6,2-12,0) 3,0
(2,0-4,4) 3,2
(2,6-3,5)
Średnie okresy przeżyć
(w miesiącach) 24,8
(18,6-33,7) 17,9
(11,2-23,8) 16,4
(12,3-ne)
Odsetek odpowiedzi (%) 49%
(36-61) 17%
(9-27) 18%
(13-25)

TTP = czas do wystąpienia progresji; "ne" oznacza, iż nie można było ocenić parametru lub nie został jeszcze osiągnięty.

Immunogenność
Wszyscy, poza dwoma pacjentami w dwóch podstawowych badaniach klinicznych, mieli oznaczaną produkcję przeciwciał. Przeciwciała przeciwko przeciwciału trastuzumab wykryto u jednego pacjenta, który nie wykazywał objawów alergii.

Lokalizacja przerzutów:
W badaniach podstawowych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, leczonych preparatem Herceptin i paklitakselem stwierdzono następującą lokalizację przerzutów:
Lokalizacja* H+P
(N=87)
p
% Tylko P
(N=92)

%
wartość
Każda lokalizacja 70,1 95,7

Jama brzuszna 0 0 -
Kości 17,2 16,3 0,986
Klatka piersiowa 5,7 13,0 0,250
Wątroba 21,8 45,7 0,004
Płuca 16,1 18,5 0,915
Odległe węzły chłonne 3,4 6,5 0,643
Śródpiersie 4,6 2,2 0,667
Ośrodkowy układ nerwowy 12,6 6,5 0,377
Inne 4,6 9,8 0,410

* Pacjenci mogli mieć jednocześnie ogniska przerzutowe w wielu narządach

Częstotliwość występowania przerzutów w wątrobie była statystycznie niższa u pacjentów leczonych preparatem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem.Większa liczba pacjentów leczonych preparatem Herceptin w skojarzeniu z paklitakselem wykazywała progresję choroby do ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu do leczonych tylko paklitakselem.

5.2. Farmakokinetyka
Farmakokinetyka trastuzumabu była badana u pacjentów z rakiem piersi
z przerzutami. Krótkotrwały wlew dożylny trastuzumabu w dawkach 10 mg,
50 mg,100 mg, 250 mg i 500 mg raz na tydzień wykazywał farmakokinetykę zależną od dawki.

Czas półtrwania
W badaniach klinicznych, w których dawka nasycająca trastuzumabu wynosiła 4 mg/kg mc., a następna dawka cotygodniowa 2 mg/kg mc., średni okres półtrwania wynosił 5,8 dni (w przedziale od 1 do 32 dni). Średni czas półtrwania wzrastał wraz ze zwiększaniem dawki.

Stan równowagi i maksymalne stężenie w surowicy
W badaniach klinicznych III fazy stężenia trastuzumabu osiągane w stanie stacjonarnym wynosiły średnio 53 ?g/ml, a maksymalne stężenia po 8 tygodniach terapii wynosiły około 100 ?g/ml. W badaniu klinicznym III fazy HO648g stężenia trastuzumabu w surowicy krwi oceniane przez okres badania od 1 do 32 tygodnia wykazały, iż średnie stężenie w surowicy krwi osiągało plateau między 20 a 32 tygodniem.

Klirens
Klirens trastuzumabu zmniejszał się wraz ze wzrostem dawki leku. W badaniach klinicznych w których dawka nasycająca wynosiła 4 mg/kg trastuzumabu, a następnie cotygodniowa dawka 2 mg/kg, średni klirens wynosił 5,15 ml/kg/dobę.
Oceniano wpływ takich czynników jak wiek, czy stężenie kreatyniny w surowicy krwi, na dystrybucję trastuzumabu. Dane sugerują, iż dystrybucja nie zmienia się w żadnej z tych grup pacjentów (patrz pkt. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania), jakkolwiek celem tych badań, nie było wykazanie wpływu upośledzonej czynności nerek na farmakokinetykę.

Objętość dystrybucji
We wszystkich badaniach klinicznych objętość dystrybucji była zbliżona do objętości w osoczu i wynosiła 44 ml/kg.

Krążący złuszczony antygen
U części pacjentów z rakiem piersi wykazującym nadekspresję receptora HER2 wykrywa się oznaczalne stężenia krążącej w surowicy krwi zewnątrzkomórkowej domeny receptora HER2 (antygen złuszczony). Oznaczanie złuszczonego antygenu w próbkach surowicy krwi pacjentów przed leczeniem, wykazało u 64% (286/447) chorych wysoki poziom złuszczonego antygenu sięgający 1880 ng/ml (średnia 11 ng/ml). U pacjentów z wysokim stężeniem początkowym złuszczonego antygenu może wystąpić obniżenie stężenia trastuzumabu w surowicy krwi. Jakkolwiek podczas cotygodniowego dawkowania leku u większości chorych z podwyższonym poziomem złuszczonego antygenu w surowicy krwi, trastuzumab osiąga oczekiwane stężenia w surowicy krwi w 6 tygodniu leczenia i nie zaobserwowano żadnych znamiennych zależności pomiędzy stężeniem początkowym złuszczonego antygenu, a odpowiedzią kliniczną.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach w ciągu 6 miesięcy podawania nie obserwowano ostrej, czy związanej z wielokrotną dawką toksyczności, ani też toksycznego działania na rozrodczość, na płodność kobiet, czy też późnej toksyczności ciążowej/badania transportu łożyskowego w teratologii. Preparat Herceptin nie jest genotoksyczny. Badanie trehalozy, głównej substancji pomocniczej, nie ujawniło żadnej toksyczności.

Nie przeprowadzano długoterminowych badań na zwierzętach, udowadniających potencjalną rakotwórczość preparatu Herceptin, ani określających jego wpływ na płodność u mężczyzn.

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Skład i wykaz substancji pomocniczych
Substancje pomocnicze: chlorowodorek L-histydyny, L-histydyna, dwuwodzian ??-trehalozy, polisorbat 20.

6.2. Niezgodności
Do rozcieńczania preparatu Herceptin, nie należy stosować roztworów glukozy, ponieważ powodują one agregację białek.
Herceptin nie powinien być mieszany, ani rozcieńczany z innymi lekami z wyjątkiem preparatów wymienionych w punkcie 6.6.

6.3. Okres trwałości
2 lata

Po rozpuszczeniu w jałowej wodzie do iniekcji roztwór zachowuje stabilność przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8°C. Niewykorzystany roztwór leku powinien być zniszczony.

Roztwór preparatu Herceptin do wlewu dożylnego zachowuje stabilność w opakowaniach z chlorku poliwinylu lub polietylenu zawierających 0,9% chlorek sodu przez 24 godziny w temperaturze nie przekraczającej 30°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozpuszczony roztwór, jak również przygotowany, rozcieńczony roztwór preparatu Herceptin do wlewu dożylnego powinien być zużyty natychmiast. Produkt nie powinien być przechowywany po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu chyba, że czynności te miały miejsce w kontrolowanych i wiarygodnych warunkach pełnej aseptyki. W przypadku, gdy roztwór nie został zużyty natychmiast: za okres i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiedzialna jest osoba stosująca preparat.

6.4. Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w temperaturze od 2 do 8°C.
Nie wolno zamrażać przygotowanego roztworu.

6.5. Rodzaj i zawartość pojemnika
Fiolka Preparatu Herceptin:
Fiolka 15 ml, wykonana ze szkła typu I, przezroczysta, z butylowym gumowym korkiem powlekanym warstwą fluoro-żywicy.
Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę.

6.6. Instrukcja dotycząca użytkowania leku
Przygotowanie do podania
Powinno się przestrzegać właściwych technik aseptyki. Każdą fiolkę preparatu Herceptin rozpuszcza się w 7,2 ml jałowej wody do iniekcji (nie załączonej w opakowaniu). Powinno się unikać stosowania innych rozpuszczalników.
Roztwór preparatu Herceptin w objętości 7,4 ml zawiera 21 mg/ml trastuzumabu do pojedynczego użycia o pH około 6,0. Nadmiar objętości wynoszący 4% zapewnia uzyskanie dawki 150 mg trastuzumabu z każdej fiolki.

Zaleca się ostrożność podczas rozpuszczania preparatu Herceptin. Nadmierne spienienie podczas wstrząsania przy rozcieńczaniu może spowodować trudności w pobraniu odpowiedniej ilości leku z fiolki.

Instrukcja przygotowywania roztworu:
przy użyciu jałowej igły powoli wprowadzić 7,2 ml jałowej wody do iniekcji, do fiolki zawierającej liofilizat preparatu Herceptin, kierując strumień bezpośrednio na liofilizowany krążek.
delikatnie poruszać fiolką celem rozpuszczenia. NIE WSTRZĄSAĆ !

Czasami może wystąpić lekkie spienienie produktu podczas rozpuszczania. Fiolkę należy odstawić na około 5 minut. Rozpuszczony Herceptin jest bezbarwnym do bladożółtego roztworem i nie powinien zawierać widocznych cząsteczek.

Ustalenie właściwej objętości roztworu wymaga zastosowania poniższego wzoru; odpowiednio dla dawki nasycającej 4 mg trastuzumabu/kg mc. oraz dla dawki podtrzymującej 2 mg trastuzumabu/ kg mc. podawanej raz w tygodniu:

Objętość(ml)=
Ciężar ciała (kg)x dawka(4 mg/kg dla nasycającej lub 2 mg/kg dla podtrzymującej)

21 (mg/ml, stężenie przygotowanego roztworu)

Właściwa ilość przygotowanego roztworu powinna być pobrana z fiolki i dodana do 250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Nie należy stosować roztworów zawierających glukozę (patrz pkt. 6.2 Niezgodności). Opakowanie powinno być delikatnie odwracane w celu wymieszania roztworu, tak aby uniknąć spienienia. Roztwory do stosowania pozajelitowego należy obejrzeć przed podaniem w celu oceny przejrzystości i klarowności. Raz przygotowany roztwór do infuzji powinien być podany bezzwłocznie. Jeśli lek został rozcieńczony w warunkach aseptyki, to może być przechowywany przez 24 godziny (nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.)

Brak jest doniesień dotyczących niezgodności pomiędzy preparatem Herceptin, a chlorkiem poliwinylu, czy polietylenem.

7. WYTWÓRCA POSIADAJĄCY ŚWIADECTWO REJESTRACJI
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Bazylea, Szwajcaria

8. NUMER ŚWIADECTWA REJESTRACJI: 8559

źródło
http://www.roche.pl