Witamy w serwisie
 ALEXA

Leki
www.leukemia.prv.pl
0609 022 286
jjanos@poczta.onet.pl

Witamy w dziale artykuły. 
Zamieszczamy tutaj publikacje na tematy hematologiczne i onkologiczne

Nazwa handlowa leku: MabThera

Mechanizm działania: Preparat ten obok Trastuzumabu otwiera nowy rozdział w historii leczenia nowotworów.
Synteza obu leków, to próba walki z nowotworem poprzez podawanie odpowiednich przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko rożnym antygenom obecnym w komórkach guza. Rituximab to chimerowe (ludzko-mysie) przciwciała monoklonalne klasy IgG1, powstałe przez połączenie fragmentów immunoglobuliny ludzkiej i mysiej. Część mysia przeciwciała wiąże się z antygenem błonowym CD 20 obecnym na powierzchni prawidłowych i zmienionych nowotworowo limfocytów B. Następnie na drodze mechanizmów zależnych od układu dopełniacza dochodzi do lizy tych komórek. Ludzka część przeciwciała pełni funkcje "ochronne", zabezpieczając przed rozpoznaniem Rituximabu przez układ immunologiczny pacjenta i zniszczeniem go zanim zdąży związać się z antygenem CD 20.

Zastosowanie: Preparat znalazł zastosowanie w terapii chorych z opornym lub nawrotowym, B-komórkowym chłoniaku nieziarniczym (follikularnym, o niskiej złośliwości), w przypadku gdy komórki nowotworu na swojej powierzchni wykazują obecność antygenu CD 20.

źródło
http://www.unicorn.org.pl/leki/leki/leki_r.htm

MABHTERA
(Rituximab)

Jest jednym z najbardziej nowoczesnych leków jakie pojawiły się na przestrzeni ostatnich lat. Lek ten reprezentuje zupełnie inne podejście do tematyki zwalczania nowotworów. Jak każdy lek tego typu niestety charakteryzuje go stosunkowo wąskie spektrum działania niemniej jednak trzeba dziękować ,że coś takiego wogóle jest. Znany jest mi przypadek uzyskania pełnej remisji hematologicznej w przypadku chłoniaka (chory lat ok.55, mężczyzna po nawrocie chłoniaka, po 7 mio letniej remisji). Standardowe leczenie chemiczne było nieskuteczne. Jak sam podaje uzyskał remisję dzięki Mabtherze. Niestety adresu strony nie pamiętam ponieważ wyszperałem to kiedyś kiedy ta tematyka mnie jeszcze nie dotyczyła...

Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego (Fiolki 100 mg) 
rituximab 

Charakterystyka Środka Farmaceutycznego 

NAZWA HANDLOWA ŚRODKA FARMACEUTYCZNEGO 

Mabthera® 100 mg 
Koncentrat do sporządzania roztworu do wlewu dożylnego. 

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 
1 fiolka do jednorazowego zastosowania zawiera 100 mg rituximabu w 10 ml roztworu (10 mg/ml). 

Rituximab jest chimerowym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej; jest on glikozylowaną immunoglobuliną zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest wytwarzane w kulturze zawieszonych komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii jonowymiennej oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów. 

Substancje pomocnicze: patrz: punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 
Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego. 

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania 
Mabthera jest wskazana w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego w III lub IV stopniu zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii. 

Mabthera jest wskazana w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20 w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (patrz: punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne). 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Dawkowanie standardowe 
Przygotowany roztwór preparatu Mabthera należy podawać w postaci wlewu dożylnego z wydzielonego dostępu. 

Podawanie (wlew) preparatu Mabthera należy przeprowadzać w warunkach szpitalnych, gdzie dostępny jest sprzęt do resuscytacji, pod ścisłym nadzorem doświadczonego onkologa lub hematologa. 

Przed każdym podaniem preparatu Mabthera należy zastosować premedykację, polegającą na podaniu leku przeciwbólowego i przeciwhistaminowego, np. paracetamol i difenhydramina. Należy także rozważyć premedykację kortykosteroidami. 

Pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji w kierunku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (patrz: punkt 4.4). W przypadku wystąpienia nasilonych objawów, takich jak dużego stopnia duszność, skurcz oskrzeli, lub niedotlenienie, wlew należy natychmiast przerwać. Następnie należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku zespołu rozpadu guza, łącznie z odpowiednimi badaniami laboratoryjnymi oraz z rtg klatki piersiowej w celu diagnostyki nacieczenia płuc. Wlewu nie należy wznawiać do czasu całkowitego ustąpienia wszystkich objawów oraz normalizacji wyników badań laboratoryjnych i obrazu rtg klatki piersiowej. Wówczas podawanie leku może zostać wznowione, początkowo z szybkością zmniejszoną o co najmniej połowę. Jeżeli te same, ciężkie objawy wystąpią po raz drugi, należy rozważyć odstawienie leku, w zależności od sytuacji poszczególnego pacjenta. 

Objawy związane z wlewem dożylnym (patrz: punkt 4.8) o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu z reguły ustępują po zmniejszeniu szybkości wlewu. Po ustąpieniu objawów można ponownie zwiększyć szybkość wlewu. 

Chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego 
Zalecana dawka preparatu Mabthera w monoterapii u dorosłych chorych wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała, podawane w postaci wlewu dożylnego raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. 

Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B 
Preparat Mabthera powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP. Zalecana dawka wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała, podawane w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, po uprzednim dożylnym podaniu kortykosteroidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności preparatu Mabthera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii. 

Ponowne leczenie po wystąpieniu nawrotu choroby 
U pacjentów, u których uzyskano początkowo odpowiedź na leczenie preparatem Mabthera, zastosowano lek ponownie po wystąpieniu nawrotu choroby. Częstość odpowiedzi na ponowne leczenie preparatem Mabthera wydaje się być podobna. 

Pierwsze podanie: Zalecana wstępna szybkość wlewu wynosi 50 mg/godz.; po pierwszych 
30 minutach szybkość wlewu może być zwiększana stopniowo o 50 mg/godz. co kolejne 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godz. 

Kolejne podania: Kolejne dawki preparatu Mabthera można podawać z szybkością początkową 100 mg/godz. i zwiększać o 100 mg/godz. co kolejne 30 min do szybkości maksymalnej 400 mg/godz. 

Zmiana dawkowania w trakcie leczenia: Nie zaleca się redukcji dawek preparatu Mabthera. W przypadku, kiedy preparat Mabthera stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP, należy wdrażać standardowe zmniejszanie dawek cytostatyków. 


4.3 Przeciwwskazania 
Stosowanie preparatu Mabthera jest przeciwwskazane w przypadkach stwierdzonej nadwrażliwości na którykolwiek składnik preparatu lub na białka mysie. 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 
Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (ł 25 000/ mm3) krążących komórek nowotworowych, szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności i tylko wtedy, gdy wyczerpano inne możliwości leczenia. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszego wlewu dożylnego. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszego wlewu leku u tych chorych. 

Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność LDH i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej może towarzyszyć śródmiąższowe nacieczenie płuc lub obrzęk, widoczne na zdjęciu rtg klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszych dwóch godzin podawania pierwszego wlewu. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z nacieczeniem płuc przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być szczególnie ściśle obserwowani podczas leczenia. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać wlew dożylny (patrz: punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe. Jako, że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieczenia płuc. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu objawów, ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin jest rzadkością. 

Działania niepożądane związane z wlewem dożylnym, łącznie z zespołem uwalniania cytokin (patrz: punkt 4.8) z towarzyszącą hipotonią i skurczem oskrzeli, były obserwowane u 10% pacjentów leczonych preparatem Mabthera. Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu wlewu preparatu Mabthera i podaniu leków przeciwbólowych, przeciwhistaminowych oraz w razie konieczności, tlenu, dożylnego wlewu soli fizjologicznej lub leków rozszerzających oskrzela i kortykosteroidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. 

Po dożylnym podaniu preparatów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują z reguły podczas pierwszych minut po rozpoczęciu wlewu. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. adrenalina, leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania preparatu Mabthera. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą być podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej, niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. 

W związku z możliwością wystąpienia spadku ciśnienia tętniczego w trakcie wlewu preparatu Mabthera należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed wlewem. 

U pacjentów leczonych preparatem Mabthera stwierdzano występowanie objawów dusznicy bolesnej lub zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków lub zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię. 
Pomimo, że preparat Mabthera nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 109/l i/lub liczba płytek wynosi < 75 x 109/l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Preparat Mabthera stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z innych grup ryzyka upośledzonej czynności szpiku kostnego i nie obserwowano niekorzystnego wpływu na czynność szpiku. 

Podczas stosowania preparatu Mabthera w monoterapii należy rozważyć okresową kontrolę morfologii krwi, w tym liczby płytek. W trakcie leczenia preparatem Mabthera w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP należy przeprowadzać kontrolę morfologii krwi, zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. 

Nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. 

Stosowanie u dzieci 
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności preparatu Mabthera u dzieci. 

4.5 Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji 
Obecnie brak jest danych dotyczących interakcji preparatu Mabthera z innymi lekami. U chorych, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim lub przeciwko przeciwciałom chimerowym (HAMA/HACA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości. 

Tolerancja jednoczesnego lub naprzemiennego podawania preparatu Mabthera z lekami innymi niż składowe schematu CHOP, które mogą powodować zmniejszenie liczby prawidłowych limfocytów B, nie jest do końca ustalona. 

4.6 Ciąża i laktacja 

Ciąża 
Nie prowadzono badań dotyczących wpływu rituximabu na reprodukcję u zwierząt. Nie wiadomo również, czy preparat Mabthera może wywołać uszkodzenia płodu, jeśli jest podawany kobietom w ciąży, ani czy ma wpływ na zdolność rozrodczą. Jednak ze względu na to, że wiadomo, iż immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową, rituximab może powodować zmniejszenie liczby limfocytów B u płodu. Dlatego też preparatu Mabthera nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że ewentualne korzyści z jego zastosowania przewyższają możliwe zagrożenie dla płodu. 

Ze względu na długie utrzymywanie się preparatu Mabthera w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży zarówno podczas leczenia jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia preparatem Mabthera. 

Laktacja 
Nie ustalono, czy rituximab jest wydzielany do mleka matki. Jednakże, ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki są wydzielane do mleka, nie należy podawać preparatu Mabthera kobietom karmiącym piersią. 

4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu 
Nie ustalono, czy rituximab wpływa na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, chociaż profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych nie wskazują, aby taki wpływ był możliwy. 

4.8 Działania niepożądane 

Monoterapia 
U pacjentów z dużą masą guza, definiowaną jako pojedyncza zmiana o wymiarze większym niż 
10 cm, zaobserwowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych (3-4 stopień). 

Działania niepożądane związane z wlewem dożylny 
Działania niepożądane związane z wlewem dożylnym, wraz z zespołem uwalniania cytokin, wystąpiły u ponad 50% pacjentów i obserwowano je przede wszystkim w trakcie pierwszego wlewu, zazwyczaj w ciągu pierwszej lub dwóch pierwszych godzin. Najczęściej obejmowały one gorączkę, dreszcze i sztywność mięśniową. Z innych objawów występowały zaczerwienienie, obrzęk naczynioruchowy, nudności, pokrzywka/wysypka, osłabienie, bóle głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, wymioty i ból w okolicy guza. U około 10% pacjentów objawom tym towarzyszyły hipotonia i skurcz oskrzeli. Rzadziej u pacjentów występowało zaostrzenie wcześniej istniejącej choroby serca, takiej jak dusznica bolesna lub zastoinowa niewydolność krążenia. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z wlewem zmniejsza się znacząco w trakcie podawania leku w kolejnych wlewach dożylnych. 

Wśród pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, sporadycznie związany z cechami i objawami zespołu rozpadu guza, prowadzącymi do niewydolności wielonarządowej, niewydolności oddechowej i niewydolności nerek, obserwowano przypadki zgonów (patrz: punkt 4.4). 

Działania niepożądane związane z układem krwiotwórcz 
Nieprawidłowości hematologiczne występują u małego odsetka pacjentów, mają zwykle charakter łagodny i przemijający. Ciężką małopłytkowość i neutropenię obserwowano u, odpowiednio, 1,3% i 1,9% chorych, a ciężką niedokrwistość u 1,0% chorych. Rzadko obserwowano przypadki pancytopenii. Po zastosowaniu preparatu Mabthera obserwowano pojedyncze przypadki przemijającej anemii aplastycznej (wybiórczej aplazji czystoczerwonokrwinkowej) oraz rzadkie występowanie niedokrwistości hemolitycznej. 

Inne działania niepożądane 
U pacjentów leczonych preparatem Mabthera obserwowano reakcje anafilaktyczne (patrz: punkt 4.4). 

Chociaż preparat Mabthera powoduje zmniejszenie liczby limfocytów B i może prowadzić do zmniejszenia stężeń immunoglobulin w surowicy, częstość występowania zakażeń nie wydaje się być wyższa od spodziewanej w tej populacji chorych, a ciężkie lub oportunistyczne zakażenia obserwowano znacznie rzadziej, niż w przypadku stosowania konwencjonalnej chemioterapii. 
U około 17% chorych w trakcie leczenia preparatem Mabthera i u około 16% chorych w okresie do 
1 roku po jego zakończeniu wystąpiły zakażenia, które miały zwykle charakter łagodny i były wywołane drobnoustrojami pospolitymi, nie-oportunistycznymi. 

Poniżej wymieniono inne działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie badań klinicznych u ł 1% chorych. 

Objawy ogólnoustrojowe - osłabienie, bóle brzucha, bóle pleców, bóle w klatce piersiowej, złe samopoczucie, powiększenie obwodu brzucha, ból w miejscu wkłucia; 
Układ sercowo-naczyniowy - nadciśnienie tętnicze, bradykardia, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, hipotonia ortostatyczna; 
Układ pokarmowy - biegunka, niestrawność, brak łaknienia; 
Układ krwiotwórczy i limfatyczny - powiększenie węzłów chłonnych; 
Zaburzenia metaboliczne i stanu odżywienia - hiperglikemia, obrzęki obwodowe, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), hipokalcemia; 
Układ kostno-mięśniowy - bóle stawów, bóle mięśni, bóle niesprecyzowane, wzmożone napięcie mięśniowe; 
Układ nerwowy - zawroty głowy, niepokój, parestezje, niedoczulica, pobudzenie, bezsenność, nerwowość; 
Układ oddechowy - nasilenie kaszlu, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, choroby układu oddechowego; zarostowe zapalenie oskrzelików; 
Skóra i przydatki - poty nocne, potliwość, opryszczka, półpasiec; 
Narządy zmysłów - zaburzenia wydzielania łez, zapalenie spojówek, zaburzenia smaku. 

Poniżej wymieniono inne ciężkie działania niepożądane występujące u < 1% chorych. 

Układ krwiotwórczy i limfatyczny - zaburzenia krzepnięcia; 
Układ oddechowy - astma, zaburzenia czynności płuc. 

W badaniu klinicznym z zastosowaniem preparatu Mabthera, w monoterapii, w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, zaraportowano jeden przypadek choroby posurowiczej. 

W skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP 
W poniższej tabeli przedstawiono wszystkie działania niepożądane 3 i 4 stopnia oraz zakażenia 2 stopnia, obserwowane u ł 2% chorych w każdym z ramion (CHOP albo Mabthera + CHOP [R-CHOP]) randomizowanego badania klinicznego III fazy, przeprowadzonego w grupie 398 pacjentów. Gwiazdka oznacza działania niepożądane obserwowane z większą częstością (różnica ł 2%) w grupie chorych leczonych wg schematu R-CHOP w porównaniu do grupy chorych otrzymujących CHOP i z tego względu mogą one być charakterystyczne dla schematu R-CHOP. 

Tabela1: Zestawienie działań niepożądanych 3 i 4 stopnia (wraz z zakażeniami 2 stopnia) obserwowanych u ( 2% z 398 chorych w każdym z ramion (CHOP lub R-CHOP)Obserwowane działania niepożądane Częstość występowania 
CHOP
N = 196
N (%) R-CHOP
N = 202
N (%) 
Wszystkie działania niepożądane 3 i 4 stopnia (wraz z zakażeniami 2 stopnia) 145 (74,0) 159 (78,7) 
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze - - 
Zapalenie oskrzeli( 16 (8,2) 22 (10,9) 
Zakażenia dróg moczowych 17 (8,7) 19 (9,4) 
Zapalenie płuc 13 (6,6) 10 (5,0) 
Posocznica 7 (3,6) 4 (2,0) 
Zakażenie wirusemHerpes zoster* 2 (1,0) 8 (4,0 
Wstrząs septyczny 6 (3,1) 4(2,0) 
Zakażenie implantu 4 (2,0) 4 (2,0) 
Posocznica gronkowcowa 3 (1,5) 5 (2,5) 
Nadkażenie płuc 3 (1,5) 5 (2,5) 
Ostre zapalenie oskrzeli* 1 (0,5) 5 (2,5) 
Inne zakażenia 4 (2,0) 2 (1,0) 
Inne zakażenia płuc 4 (2,0) 2 (1,0) 
Zapalenie zatok* - 4 (2,0) 

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego - - 

Neutropenia z gorączką # 47 (24,0) 45 (22,3) 
Zaburzenia układu oddechowego - - 
Duszność* 6 (3,1) 16 (7,9) 
Kaszel 6 (3,1) 8 (4,0) 
Katar 5 (2,6) 1 (0,5) 
Zaburzenia ogólnoustrojowe oraz zlokalizowane w miejscu wkłucia - - 
Gorączka 32 (16,3) 26 (12,9) 
Zmęczenie 13 (6,6) 8 (4,0) 
Pogorszenie stanu ogólnego 10 (5,1) 10 (5,0) 
Zapalenie błon śluzowych 5 (2,6) 8 (4,0) 
Dreszcze* 2 (1,0) 7 (3,5) 
Ból w klatce piersiowej 4 (2,0) 4 (2,0) 
Objawy grypopodobne 3 (1,5) 4 (2,0) 
Upadek 4 (2,0) 2 (1,0) 
Złe samopoczucie 4 (2,0) 2 (1,0) 
Niewydolność wielonarządowa 4 (2,0) 2 (1,0) 
Obrzęki kończyn dolnych 1 (0,5) 4 (2,0) 
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe - - 
Wymioty 12 (6,1) 8 (4,0) 
Bóle brzucha* 7 (3,6) 12 (5,9) 
Zaparcia 8 (4,1) 6 (3,0) 
Nudności 9 (4,6) 4 (2,0) 
Biegunka 5 (2,6) 5 (2,5) 
Zaburzenia naczyniowe - - 
Zakrzepica żył głębokich kończyn 6 (3,1) 6 (3,0) 
Spadek ciśnienia tętniczego 3 (1,5) 4 (2,0) 
Nadciśnienie tętnicze* 1 (0,5) 5 (2,5) 
Zakrzepica żylna 1 (0,5) 4 (2,0) 
Zaburzenia czynności serca - - 

Niewydolność serca 8 (4,1) 6 (3,0) 
Migotanie przedsionków* 1 (0,5) 5 (2,5) 
Obrzęk płuc 1 (0,5) 4 (2,0) 
Tachykardia 1 (0,5) 4 (2,0) 
Zaburzenia układu nerwowego - - 
Parestezje 2 (1,0) 5 (2,5) 
Badania diagnostyczne - - 
Nieprawidłowa frakcja wyrzutowa 3 (1,5) 4 (2,0) 
Dodatnie wyniki posiewów krwi 4 (2,0) 1 (0,5) 
Zaburzenia metaboliczne i stanu odżywienia - - 
Brak łaknienia 4 (2,0) 5 (2,5) 
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości - - 
Bóle pleców 2 (1,0) 5 (2,5) 
Zaburzenia psychiatryczne - - 
Splątanie 5 (2,6) 0(0,0) 
Zaburzenia endokrynologiczne - - 
Niedostateczna kontrola cukrzycy 4 (2,0) 2 (1,0) 


-* działania niepożądane obserwowane z większą częstością (różnica =< 2%) w grupie chorych leczonych wg schematu R-CHOP w porównaniu do grupy chorych otrzymujących CHOP. 
# neutropenia z gorączką zaraportowana przez badaczy: gorączka i neutropenia z lub bez udokumentowanego zakażenia. Patrz także poniżej - Zakażenia. 

Działania niepożądane związane z wlewem dożylnym: Działania niepożądane 3 i 4 stopnia związane z wlewem dożylnym (definiowane jako występujące podczas wlewu lub w ciągu pierwszego dnia od podania preparatu Mabthera) wystąpiły u około 9% chorych w trakcie pierwszego cyklu leczenia wg schematu R-CHOP. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z wlewem dożylnym zmniejszyła się do mniej niż 1% w trakcie ósmego cyklu leczenia wg schematu R-CHOP. Objawy przedmiotowe i subiektywne były zgodne z obserwowanymi podczas podawania leku w monoterapii (patrz: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania, Działania niepożądane, Monoterapia) i obejmowały gorączkę, dreszcze, spadek ciśnienia tętniczego krwi, nadciśnienie tętnicze, tachykardię, duszność, skurcz oskrzeli, nudności, wymioty, bóle oraz objawy zespołu rozpadu guza. Ponadto, w trakcie leczenia wg schematu R-CHOP obserwowano pojedyncze przypadki wystąpienia zawału mięśnia sercowego, migotania przedsionków oraz obrzęku płuc. 

Zakażenia: Odsetek chorych z zakażeniami 2-4 stopnia i/lub neutropenią z gorączką wynosił 54,5% w grupie leczonej wg schematu R-CHOP oraz 50,5% w grupie otrzymującej CHOP. Neutropenia z gorączką (tj. bez jednoczesnego udokumentowanego zakażenia) występowała wyłącznie w trakcie trwania leczenia, u 20,3% chorych z grupy leczonej wg schematu R-CHOP oraz u 15,3% chorych z grupy otrzymującej CHOP. Całkowita częstość występowania zakażeń 2-4 stopnia wynosiła 44,6% w grupie leczonej wg schematu R-CHOP oraz 41,3% w grupie otrzymującej CHOP, nie obserwowano różnic w częstości występowania uogólnionych zakażeń bakteryjnych i grzybiczych. Zakażenia grzybicze 2-4 stopnia występowały częściej u chorych leczonych wg schematu R-CHOP (4,5% w porównaniu do 2,6% w grupie otrzymującej CHOP); różnica ta spowodowana była większą częstością występowania zlokalizowanych zakażeń Candida podczas trwania leczenia. Częstość występowania zakażeń 2-4 stopnia wirusem Herpes zoster, łącznie z postacią oczną zakażenia Herpes zoster, była wyższa w grupie leczonej wg schematu R-CHOP (4,5%) niż w grupie chorych otrzymujących CHOP (1%), a u 7 z 9 chorych zakażenie wystąpiło w trakcie trwania leczenia. 

Układ krwiotwórczy: Po każdym cyklu leczenia leukopenia 3 i 4 stopnia (88% versus 79%) oraz neutropenia 3 i 4 stopnia (97% versus 87%) występowały częściej w grupie chorych leczonych wg schematu R-CHOP niż u chorych otrzymujących CHOP. Nie obserwowano różnic pomiędzy badanymi grupami chorych w zakresie częstości występowania niedokrwistości 3 i 4 stopnia (19% w grupie chorych otrzymujących CHOP vs 14% w grupie leczonej wg R-CHOP) oraz małopłytkowości (15% w grupie chorych otrzymujących CHOP vs 16% w grupie chorych leczonych wg R-CHOP). Czas regeneracji dla wszystkich nieprawidłowości układu krwiotwórczego był porównywalny w obu badanych grupach. 

Zaburzenia czynności serca: Częstość występowania zaburzeń rytmu serca 3 i 4 stopnia, najczęściej nadkomorowych, takich jak tachykardia i trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie chorych leczonych wg schematu R-CHOP (5,9%) w porównaniu do grupy chorych otrzymujących CHOP (1,0%). Wszystkie te zaburzenia rytmu występowały w związku z wlewem dożylnym preparatu Mabthera lub z czynnikami predysponującymi, takimi jak gorączka, zakażenie, ostry zawał mięśnia sercowego lub współistniejące choroby układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Nie obserwowano różnic w częstości występowania innych powikłań kardiologicznych 3 i 4 stopnia, takich jak niewydolność serca, choroby mięśnia sercowego, czy objawy choroby wieńcowej, pomiędzy grupami chorych leczonych wg schematu R-CHOP a CHOP. 

Zaburzenia neurologiczne: W trakcie leczenia, u 4 chorych (2%) z grupy otrzymującej R-CHOP, u których występowały kardiologiczne czynniki ryzyka, podczas pierwszego cyklu leczenia wystąpiły epizody zakrzepowo-zatorowe naczyń mózgowych. Inne epizody zakrzepowo-zatorowe występowały z podobną częstością w obu badanych grupach. 

W trakcie porejestracyjnego nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania preparatu Mabthera obserwowano występowanie następujących poważnych działań niepożądanych: 

Opisywano wystąpienie dodatkowych przypadków poważnych działań niepożądanych związanych z wlewem, które wystąpiły po rejestracji leku. 

Układ sercowo-naczyniowy: Poważne kardiologiczne działania niepożądane, łącznie z niewydolnością serca i zawałem mięśnia sercowego, obserwowano głównie u chorych obciążonych kardiologicznie i/lub leczonych chemioterapią kardiotoksyczną i przeważnie były one związane z działaniami niepożądanymi związanymi z wlewem dożylnym. 

Układ oddechowy: W związku z leczeniem preparatem Mabthera obserwowano działania niepożądane dotyczące płuc w tym ciężkie zwężenie oskrzeli oraz rzadkie przypadki zgonów z powodu niewydolności oddechowej. 

Skóra i przydatki: Rzadko opisywano ciężkie pęcherzowe reakcje skórne w tym śmiertelne przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka. 

Układ nerwowy: Rzadko obserwowano przypadki neuropatii nerwów czaszkowych z lub bez współistniejącej neuropatii obwodowej. Objawy neuropatii nerwów czaszkowych, takie jak znacznego stopnia utrata wzroku, utrata słuchu, utrata pozostałych zmysłów i porażenie nerwu twarzowego, występowały w różnym czasie, nawet do kilku miesięcy od zakończenia leczenia preparatem Mabthera. 

Objawy ogólnoustrojowe: Rzadko donoszono o występowaniu reakcji zbliżonych do choroby posurowiczej. 

4.9 Przedawkowanie 
W badaniach klinicznych z udziałem ludzi nie stwierdzono przedawkowania leku. Jednakże w badaniach nie stosowano leku w pojedynczych dawkach wyższych niż 500 mg/m2 powierzchni ciała. 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, Kod ATC: L01X C02 

Rituximab wiąże się swoiście ze śródbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w> 95% przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych z komórek B (NHL). 

Antygen CD20 występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest uwalniany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała. 

Domena Fab cząsteczki rituximabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fcg, znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. 

Przeciętna liczba obwodowych limfocytów B ulegała obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki leku, a ich odnowa rozpoczynała się po 6 miesiącach. Liczba limfocytów B powracała do normy pomiędzy 9 a 12 miesiącem po zakończeniu leczenia. 

Chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego: W badaniach klinicznych, pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym, otrzymywali preparat Mabthera w dawce 375mg/m2 we wlewie dożylnym, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wynosił 48%, w tym 6% odpowiedzi całkowitych (CR) i 42% odpowiedzi częściowych (PR). Mediana czasu do progresji u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynosiła 13 miesięcy. W analizie wieloczynnikowej ORR był wyższy w grupie chorych z chłoniakiem podtypu B, C i D według klasyfikacji IWF, w porównaniu do chorych z chłoniakami podtypu A (58% vs 12%), wyższy u chorych, u których wymiar największej zmiany wynosił < 5 cm, w porównaniu do chorych ze zmianami o wymiarze> 7 cm (53% vs 38%), jak również wyższy u chorych wykazujących wrażliwość na chemioterapię po wystąpieniu nawrotu, w porównaniu do chorych wykazujących oporność na chemioterapię (definiowaną jako czas trwania odpowiedzi < 3 miesięcy) po wystąpieniu nawrotu (53% vs 36%). W grupie pacjentów po autologicznym przeszczepie szpiku kostnego ORR wyniósł 78%. Czynniki, takie jak wiek ł 60 lat, lokalizacja pozawęzłowa, uprzednie leczenie antracyklinami oraz zajęcie szpiku kostnego, nie były związane ze zmniejszeniem odsetka odpowiedzi. 

Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B: W otwartym, randomizowanym badaniu, 
u 399 uprzednio nie leczonych chorych w podeszłym wieku (w wieku od 60 do 80 lat) z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B, zastosowano standardową chemioterapię wg schematu CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicyna 50 mg/m2, winkrystyna 1,4 mg/m2, maksymalnie do 2 mg/m2 w 1 dniu cyklu oraz prednizon 40 mg/m2/dobę w dniach 1-5 cyklu) co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub preparat Mabthera w dawce 375mg/m2 w skojarzeniu z CHOP (R-CHOP). Preparat Mabthera podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. Analiza skuteczności leczenia przeprowadzona została u 328 chorych (159 chorych otrzymujących chemioterapię w/g schematu CHOP oraz 169 chorych leczonych wg schematu R-CHOP). Po medianie czasu obserwacji wynoszącej około 12 miesięcy wykazano statystycznie znamienne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od wystąpienia niepowodzenia leczenia w grupie chorych leczonych wg schematu R-CHOP w porównaniu do grupy chorych otrzymujących CHOP (p = 0,0002); za niepowodzenie leczenia uznawano zgon, nawrót lub progresję chłoniaka, lub zastosowanie nowego sposobu leczenia; wykazano, że zastosowanie schematu R-CHOP powoduje zmniejszenie ryzyka wystąpienia niepowodzenia leczenia o 48%. Na wystąpienie tej różnicy wpływa także zmniejszenie odsetka przypadków progresji choroby w trakcie leczenia oraz nawrotów po uzyskaniu odpowiedzi całkowitej. Czas przeżycia całkowitego był statystycznie znamiennie wydłużony w grupie chorych leczonych wg schematu R-CHOP w porównaniu do grupy otrzymującej CHOP (p = 0,0055); redukcja ryzyka wystąpienia zgonów wynosiła 49%. Zastosowanie schematu R-CHOP związane było także ze statystycznie znamiennym zwiększeniem odsetka odpowiedzi całkowitych pod koniec leczenia, w porównaniu do schematu CHOP (71% vs 59%, p = 0,0176), wydłużeniem czasu do progresji choroby (p = 0,0001) oraz wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od choroby (p = 0,0048). Ryzyko wystąpienia progresji choroby zostało zmniejszone o 54%, a ryzyko nawrotu po uzyskaniu odpowiedzi całkowitej zmniejszone o 50%. Korzyści z zastosowania schematu R-CHOP wykazano zarówno dla chorych z grupy niskiego, jak i wysokiego ryzyka (liczba punktów 0-1 lub 2-3 wg Międzynarodowego Wskaźnika Rokowniczego IPI z uwzględnieniem wieku): ryzyko wystąpienia niepowodzenia leczenia zostało zmniejszone o 69% dla chorych z grupy niskiego ryzyka i o 36% dla chorych z grupy wysokiego ryzyka. 

Analiza skuteczności leczenia, przeprowadzona na całej badanej grupie 399 chorych (197 chorych otrzymujących CHOP, 202 leczonych R-CHOP), dla której mediana czasu obserwacji wynosiła 
24 miesiące, potwierdziła, że zastosowanie schematu R-CHOP powoduje znamienne wydłużenie zarówno czasu przeżycia wolnego od wystąpienia niepowodzenia leczenia (p = 0,0001), jak i czasu przeżycia całkowitego (p = 0,0072). Zastosowanie schematu R-CHOP powoduje zmniejszenie ryzyka wystąpienia niepowodzenia leczenia o 42%, a ryzyka zgonu o 37%. 

Wyniki badań laboratoryjnych 
67 pacjentów poddano badaniom na obecność ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA), nie obserwowano wyników dodatnich. Wśród 355 pacjentów badanych na obecność HACA, wynik dodatni stwierdzono u mniej niż 1,0% (3 pacjentów). 


5.2 Właściwości farmakokinetyczne 
U chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego otrzymujących preparat Mabthera w dawkach 125, 250 lub 375 mg/m2 powierzchni ciała we wlewie dożylnym, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie, obserwowano wzrost stężeń przeciwciała w surowicy proporcjonalny do podanej dawki. U pacjentów otrzymujących lek w dawce 375 mg/m2, po pierwszym podaniu leku, średni czas półtrwania rituximabu w surowicy wynosił 68,1 godz., stężenie maksymalne (Cmax) - 238,7 mg/ml, a średni klirens osoczowy wynosił 0,0459 l/godz.; po czwartym podaniu leku, średni czas półtrwania, Cmax i klirens osoczowy wynosiły, odpowiednio 189,9 godz., 480,7 mg/ml i 0,0145 l/godz. Jednakże, stwierdzono dużą zmienność wartości stężeń leku w surowicy. 

Stężenia rituximabu w surowicy zarówno przed, jak i po czwartym podaniu leku, oraz po zakończeniu leczenia były statystycznie znamiennie wyższe u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie niż u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi. Stężenia leku w surowicy były odwrotnie proporcjonalne do wielkości guza. Zazwyczaj, rituximab był wykrywalny przez 3 do 6 miesięcy. 

Nie przeprowadzano szeroko zakrojonych badań dotyczących eliminacji i dystrybucji leku u chorych z chłoniakiem nieziarniczym rozlanym z dużych komórek B, lecz dostępne dane wskazują na to, że stężenie rituximabu w surowicy krwi tych pacjentów jest porównywalne do jego stężeń u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym typu grudkowego, leczonych porównywalnymi dawkami leku. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 
Rituximab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych poza oczekiwanym zmniejszeniem liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Szybkość odnowy limfocytów B charakteryzowała się dużą zmiennością osobniczą. Zazwyczaj jednak proces odnowy obwodowych limfocytów B rozpoczynał się dwa tygodnie po zakończeniu leczenia, a mediana liczby limfocytów B osiągała 40% wartości wyjściowych po 3 miesiącach. Zarówno w badaniach dotyczących podawania pojedynczych, jak i wielokrotnych dawek leku małpom Cynomolgus nie obserwowano działań niepożądanych innych niż związane z obserwowanym efektem. 

Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania kancerogennego rituximabu, ani badań w celu określenia jego wpływu na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzano standardowych testów w celu badania właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki. Biorąc pod uwagę charakter cząsteczki leku, jest mało prawdopodobne, aby rituximab posiadał właściwości mutagenne. 

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 
Cytrynian sodu 
Polisorbat 80 
Chlorek sodu 
Wodorotlenek sodu 
Kwas solny 
Woda do wstrzyknięć 



6.2 Niezgodności farmaceutyczne 
Nie stwierdzono niezgodności pomiędzy preparatem Mabthera a polichlorkiem winylu czy polietylenem, będących materiałami, z których wykonane są pojemniki lub zestawy do wlewów. 

6.3 Okres trwałości 
30 miesięcy 

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu 
Fiolki z lekiem należy przechowywać w temp. 2-8oC. Fiolki z nierozcieńczonym lekiem należy chronić przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego. 

Przygotowany do podania dożylnego roztwór preparatu Mabthera powinien zostać użyty natychmiast po rozcieńczeniu i zachowuje stabilność przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. W razie konieczności przygotowany roztwór może być przechowywany w lodówce (w temperaturze 
2-8oC) i zachowuje stabilność chemiczną przez 24 godziny. Preparat Mabthera nie zawiera konserwantów przeciwbakteryjnych; dlatego też należy zadbać o zapewnienie jałowości przygotowanego roztworu. 

6.5 Rodzaj i zawartość pojemnika 
Przeznaczone do jednorazowego użycia fiolki z przezroczystego szkła z korkiem z kauczuku butylowego, zawierające 100 mg rituximabu w 10 ml roztworu (10 mg/ml), bez środków konserwujących. 

Opakowanie zawiera 2 fiolki. 

6.6 Instrukcja dotycząca użytkowania leku 
Mabthera jest przejrzystym, bezbarwnym płynem w jałowych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach, nie zawierających środków konserwujących, ani substancji pirogennych. 

Wymaganą objętość preparatu Mabthera należy pobrać z fiolki z zachowaniem zasad aseptyki i rozpuścić w pozbawionym pirogenów pojemniku do przetoczeń w 0,9% roztworze chlorku sodu lub w 5% roztworze glukozy w taki sposób, aby uzyskać końcowe stężenie rituximabu wynoszące 
1-4 mg/ml. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obracać pojemnikiem, aby uniknąć spienienia zawartości. Należy zapewnić jałowość przygotowanego roztworu. Należy przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ preparat nie zawiera konserwantów przeciwdrobnoustrojowych, ani substancji bakteriostatycznych. Przed podaniem należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany do wlewu dożylnego preparat nie zawiera strątów i czy nie zmienił zabarwienia. 

7. WYTWÓRCA POSIADAJĄCY ŚWIADECTWO REJESTRACJI 
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, 4002 Bazylea, Szwajcaria, 

8. NUMER ŚWIADECTWA REJESTRACJI 
Św. Rej. MZiOS nr: 4188 

9. DATA PIERWSZEGO WPISU DO REJESTRU I PRZEDŁUŻENIA OKRESU WPISU DO REJESTRU 
8 czerwca 1999 r. 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI ŚRODKA FARMACEUTYCZNEGO 
02.12.2002 






Proszek do sporządzania roztworu do wstrzyknięć domięśniowych i dożylnych (fiolki) 
ceftriaxone 

Antybiotyk cefalosporynowy o przedłużonym działaniu i szerokim spektrum przeciwbakteryjnym do stosowania pozajelitowego. 

Skład: 
Ceftriakson: kwas (6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-(metoksyimino]acetami-do}-3-{[(2,5-tylo-5-okso-as-triazyn-3-yl)tio]metyl}-8-okso-5-tia-1-azabi-cyklo[4.2.0] okt-2-eno-karboksylowy w formie soli dwusodowej. 
Rocephin zawiera ok. 83 mg (3,6 mEq) sodu na gram ceftriaksonu. 
Fiolki zawierające suchą substancję (proszek do sporządzania roztworu do wstrzyknięć domięśniowych i dożylnych) 0,25 g lub 1 g ceftriaksonu. 

Właściwości i działanie: 
Mikrobiologia: 
Bakteriobójcze działanie ceftriaksonu polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej. Ceftriakson wykazuje in vitro działanie wobec szerokiego zakresu gram-ujemnych i gram-dodatnich drobnoustrojów. Ceftriakson jest bardzo trwały wobec większości ß-laktamaz, zarówno penicylinaz, jak i cefalosporynaz wytwarzanych przez bakterie gram-dodatnie i gram-ujemne. Ceftriakson jest zwykle aktywny in vitro oraz w zakażeniach klinicznych (patrz: Wskazania) wywołanych przez następujące drobnoustroje: 
Tlenowce gram-dodatnie: 
Staphylococcus aureus (włączając szczepy wytwarzające penicylinazę) 
Staphylococcus epidermidis 
Streptococcus pneumoniae 
Streptococcus grupy A (Str. pyogenes) 
Streptococcus grupy B (Str. agalactiae) 
Streptolococcus viridans 
Streptolococcus bovis 
UWAGA: Szczepy Staphylococcus oporne na metycylinę są oporne na cefalosporyny włącznie z ceftriaksonem. Większość szczepów Enterococci (np. Streptococcus faecalis) jest oporna. 
Tlenowce gram-ujemne: 
Aeromonas spp. 
Alcaligenes spp. 
Branhamella catarrhalis (ß-laktomazo-ujemne i dodatnie) 
Citrobacter spp. 
Enterobacter spp. (niektóre szczepy są oporne) 
Escherichia coli 
Haemophilus ducreyi 
Haemophilus influenzae (włączając szczepy wytwarzające penicylinazę) 
Haemophilus parainfluenzae 
Klebsiella spp. (włączając Kl. pneumoniae) 
Moraxella spp. 
Morganella morganii 
Neisseria gonorrhoeae (włączając szczepy wytwarzające penicylinazę) 
Neisseria meningitidis 
Plesiomonas shigelloides 
Proteus mirabilis 
Proteus vulgaris 
Providencia spp. 
Pseudomonas aeruginosa (niektóre szczepy sa oporne) 
Salmonella spp. (włączając S. typhi) 
Serratia spp. (włączając S. marcescens) 
Shigella spp. 
Vibrio spp. (włączając V. cholerae) 
Yiersinia spp. (włączając Y. enterocolitica). 
UWAGA: Wiele szczepów spośród powyższych drobnoustrojów wskazujących oporność na inne antybiotyki, np. penicyliny, starsze cefalosporyny oraz aminoglikozydy jest wrażliwych na ceftriakson. 
W badaniach in vitro oraz na zwierzętach wykazano wrażliwość Treponema pallidum na ceftriakson. Doświadczenia kliniczne wykazują, że kiła pierwszego i drugiego stadium dobrze reaguje na leczenie ceftriaksonem. 
Drobnoustroje beztlenowe: 
Bacteroides spp. (włączając niektóre szczepy B. fragilis) 
Clostridium spp. (z wyjątkiem Cl. difficile) 
Fusobacterium spp. (włączając F. mortiferum i F. varium) 
Peptococcus spp. 
Peptostreptococcus spp. 
UWAGA: Wiele szczepów Bacteroides spp. (w szczególności B. fragilis) wytwarzających ß-laktamazę jest opornych. 
Wrażliwość na ceftriakson można określić metodą dyfuzyjno-krążkową oraz metodą rozcieńczeń w agarze lub bulionie korzystając ze standaryzowanych metod testowania wrażliwości np. zalecanych przez Narodowy Komitet d/s. Klinicznych Standardów Laboratoryjnych (NCCLS). 
NCCLS podał następującą interpretację dla ceftriaksonu: 
Wrażliwy Umiarkowanie wrażliwy Oporny 
Test rozcieńczenia,
Stężenia hamujące w mg/l: =<8 16-32 >=64 
Test dyfuzyjny
(krążek z 30 µg cefriaksonu)
strefa zahamowania w mm: >=21 20-14 =<13 

Wrażliwość drobnoustrojów powinno się testować przy użyciu krążka ceftriaksonowego, ponieważ, jak wykazały testy in vitro, cefalosporyna ta jest aktywna wobec pewnych szczepów wykazujących oporność na krążki cefalosporynowe. 
Jeżeli zalecenia NCCLS nie znajdują się w codziennym użyciu, można zastosować alternatywne, dobrze standaryzowane procedury badania podatności zaproponowane przez DIN, ICS oraz inne. 

Farmakokinetyka 
Ceftriakson charakteryzuje się niezwykle długim półokresem wydalania, wynoszącym ok. 8 godzin u zdrowych, dorosłych osób. Pole pod krzywą wartości stężenia osoczowego ceftriaksonu w czasie jest identyczne w przypadku stosowania dożylnego i domięśniowego. Oznacza to, że dostępność biologiczna ceftriaksonu podawanego domięśniowo wynosi 100%. W przypadku podawania dożylnego, ceftriakson szybko przenika do płynu międzykomórkowego, gdzie stężenie bakteriobójcze, wobec wrażliwych organizmów, utrzymują się przez 24 godziny, patrz rysunek: 




Wydalanie 
Półokres wydalania u zdrowego dorosłego wynosi ok. osiem godzin. U niemowląt poniżej ósmego dnia życia oraz osób powyżej 75 roku życia przeciętny półokres wydalania jest około dwa razy dłuższy. U dorosłych, 50-60% ceftriaksonu wydalane jest w postaci niezmienionej przez nerki, podczas gdy 40-50% jest wydalane w niezmienionej postaci z żółcią. Flora jelitowa przetwarza ceftriakson w nieaktywne metabolity. U noworodków wydalanie nerkowe wynosi ok. 70% dawki. U pacjentów z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby farmakokinetyka ceftriaksonu zmienia się minimalnie, a półokres wydalania nieznacznie się zwiększa. Jeśli występuje izolowane uszkodzenie funkcji nerek zwiększa się wydalanie ceftriaksonu z żółcią; w przypadku odosobnionych zaburzeń czynności wątroby zwiększa się wydalanie nerkowe. 

Wiązanie z białkami 
Ceftriakson wiąże się odwracalnie z albuminami. Ilość związanego ceftriaksonu zmniejsza się ze wzrostem jego stężenia, np. z 95% przy stężeniu w osoczu <100 mg/l do 85% przy 300 mg/l. W związku z mniejszą zawartością albumin, stężenie wolnego ceftriaksonu w płynie śródkomórkowym jest odpowiednio wyższe niż w osoczu. 

Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego 
Ceftriakson przenika przez będące w stanie zapalnym opony mózgowe niemowląt i dzieci. Przeciętne stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym w zapaleniu bakteryjnym wynosi 17% stężenia w osoczu, to znaczy jest około czterokrotnie wyższe niż w zapaleniu aseptycznym. W 24 godziny po iniekcji leku w dawkach 50-100 mg/kg, w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzono stężenia ceftriaksonu >1,4 mg/l. U dorosłych pacjentów z zapaleniem opon mózgowych podanie 50 mg/kg prowadzi w czasie 2-24 godzin do osiągnięcia w płynie mózgowo-rdzeniowym stężeń kilka razy wyższych od minimalnych stężeń hamujących dla najczęściej występujących organizmów patogennych. 

Wskazania: 
Zakażenia wywołane drobnoustrojami wrażliwymi na Rocephin, np.: 
- posocznica 
- zapalenie opon mózgowych 
- zakażenia w obrębie jamy brzusznej (zapalenie otrzewnej, zakażenia dróg żółciowych i zakażenia przewodu pokarmowego) 
- zakażenia kości, stawów, tkanek miękkich, skóry oraz ran 
- zakażenia u pacjentów z upośledzeniem mechanizmów obronnych 
- zakażenie nerek i dróg moczowych 
- zakażenie dróg oddechowych, szczególnie zapalenie płuc oraz zapalenia uszu, nosa i gardła 
- zakażenia układu rozrodczego, włączając rzeżączkę 
Zapobieganie zakażeniom okołooperacyjnym. 

Dawkowanie standardowe 
Dorośli i dzieci powyżej 12 roku życia: Zwykłą dawką jest 1-2 g preparatu Rocephin podawane raz na dobę (co 24 godziny). W ciężkich zakażeniach lub infekcjach wywołanych przez umiarkowanie wrażliwe drobnoustroje dawkę można zwiększyć do 4 g, podawanych raz na dobę. 
Noworodki, niemowlęta i dzieci do 12 roku życia: Zaleca się następujący schemat dawkowania raz na dobę: 
Noworodki (do dwóch tygodni): dawka dzienna 20-50 mg/kg wagi ciała, ze względu na niedojrzałość układów enzymatycznych u niemowląt nie należy przekraczać 50 mg/kg. Nie ma potrzeby różnicowania pomiędzy wcześniakami a noworodkami urodzonymi w terminie. 
Niemowlęta i dzieci (od 3 tygodni do 12 lat): 
Dawka dzienna 20-80 mg/kg. 
Dla dzieci o ciężarze ciała 50 kg lub większym należy stosować normalną dawkę przewidzianą dla osoby dorosłej. 
Dawki dożylne równe i przewyższające 50 mg/kg należy podawać z zachowaniem czasu wlewu co najmniej 30 minut. 
Pacjenci w wieku podeszłym: Sposób podawania zalecany dla dorosłych nie wymaga modyfikacji w przypadku pacjentów geriatrycznych. 
Czas trwania leczenia: Czas trwania leczenia zwiększa się w zależności od przebiegu choroby. Tak jak w przypadku innych rodzajów antybiotykoterapii, podawanie leku Rocephin powinno być kontynuowane przez minimum 48 do 72 godzin od chwili, gdy chory przestał gorączkować lub po ustąpieniu objawów zakażenia bakteryjnego. 
Leczenie skojarzone: Dla licznych pałeczek gramm-ujemnych wykazano eksperymentalnie synergistyczne działanie leku Rocephin i aminoglikozydów. Jakkolwiek zwiększona aktywność takich połączeń nie zawsze da się przewidzieć, należy brać je pod uwagę w poważnych, zagrażających życiu zakażeniach takimi drobnoustrojami, jak Pseudomonas aeruginosa. Z powodu fizycznej niezgodności oba leki muszą być podawane oddzielnie, w zalecanych dawkach. 

Dawkowanie specjalne: 
Zapalenie opon mózgowych: 
W bakteryjnym zapaleniu opon mózgowych u niemowląt i dzieci leczenie zaczyna się od dawki 100 mg/kg (nie przekraczać 4 g) raz dziennie. Jak tylko drobnoustroje powodujące zakażenie zostaną zidentyfikowane, a ich wrażliwość określona, dawka może zostać odpowiednio zmniejszona. Najlepsze wyniki uzyskano przy następujących okresach trwania leczenia: 

Neisseria meningitidis 4 dni 
Haemophilus influenze 6 dni 
Streptococcus pneumoniae 7 dni 
Wrażliwe szczepy Enterobacteriaceae 10-14 dni 

Rzeżączka: 
Przy leczeniu rzeżączki (zarówno szczepy wytwarzające penicylinazę, jak i nie produkujące penicylinazy) zalecana jest pojedyncza dawka 250 mg preparatu Rocephin domięśniowo. 

Zapobieganie zakażeniom okołooperacyjnym: 
W celu zapobieżenia zakażeniom pooperacyjnym po zabiegach dokonywanych w obrębie zakażonego lub potencjalnie zakażonego pola operacyjnego, zaleca się w zależności od ryzyka infekcji, podanie jednorazowo 1-2 g leku Rocephin na 
30-90 minut przed zabiegiem. W operacjach jelita grubego wykazano skuteczność równoczesnego (lecz oddzielnego) podania preparatu Rocephin i 5-nitroimidazolu, np. ornidazolu. 

Zaburzenia czynności nerek i wątroby: 
U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma potrzeby zmniejszania dawki preparatu Rocephin pod warunkiem prawidłowej czynności wątroby. Tylko w przypadkach schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) dawka preparatu Rocephin nie powinna przekraczać 2 g dziennie. U pacjentów z uszkodzeniem wątroby nie ma potrzeby zmniejszenia dawki leku o ile czynność nerek jest prawidłowa. W przypadkach współistniejącej ciężkiej niewydolności nerek i wątroby należy systematycznie oznaczać stężenie ceftriaksonu w osoczu. U pacjentów dializowanych nie jest wymagane dodatkowe podawanie leku po dializie. Stężenia w surowicy krwi powinny być jednak monitorowane w celu stwierdzenia, czy potrzebna jest modyfikacja dawki, ponieważ szybkość wydalania u tych pacjentów może być zmniejszona. 

Uwagi dotyczące stosowania 
Roztwory leku zachowują trwałość fizyczną i chemiczną przez 6 godzin w temperaturze pokojowej (lub 24 godziny w 5°C). Zaleca się jednak podawanie roztworu leku bezpośrednio po przygotowaniu. Kolor roztworu, od jasnożółtego do bursztynowego, zależy od stężenia i czasu przechowywania. Powyższa właściwość składnika nie ma wpływu na skuteczność lub tolerancję leku. 

Iniekcja domięśniowa 
Do iniekcji domięśniowej 0,25 g lub 0,5 g leku rozpuszcza się w 2 ml, a 1 g w 3,5 ml, 1% roztworu lidokainy i podaje się w głębokiej iniekcji do mięśnia pośladkowego. Zaleca się nie podawać więcej niż 1 g po jednej stronie. Roztworu lidokainowego nie wolno podawać dożylnie. 

Iniekcja dożylna 
Do iniekcji dożylnej 0,25 g lub 0,5 g leku rozpuszcza się w 5 ml, a 1g w 10 ml wody do iniekcji, a następnie podaje we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 2 do 4 minut. 

Wlew dożylny 
Wlew powinien trwać przynajmniej 30 minut. Do wlewu dożylnego rozpuszcza się 2 g preparatu Rocephin w 40 ml jednego z roztworów nie zawierających jonów wapnia: 0,9% roztwór chlorku sodowego, 0,45% roztwór chlorku sodowego w 2,5% roztworze glukozy, 5% roztwór glukozy, 10% roztwór glukozy, 5% roztwór lewulozy, 6% roztwór dekstranu w glukozie, woda do iniekcji. Roztworu leku Rocephin nie powinno się mieszać ani wstrzykiwać równocześnie z innymi roztworami zawierającymi leki przeciwbakteryjne, ani rozpuszczać w innych roztworach niż wymienione powyżej w związku z możliwością wystąpienia niezgodności 

Ograniczenia stosowania i przeciwwskazania 
Rocephin jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na antybiotyki klasy cefalosporyn. U pacjentów uczulonych na penicylinę należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia krzyżowej reakcji alergicznej. Jakkolwiek odpowiednie badania przedkliniczne nie wykazały działania mutagennego ani teratogennego, Rocephin nie powinien być podawany w czasie ciąży (szczególnie w pierwszym trymestrze), chyba że jest to bezwzględnie wskazane. 

Środki ostrożności 
Tak jak w przypadku innych cefalosporyn, na podstawie wywiadu nie można wykluczyć możliwości wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego. Wstrząs anafilaktyczny wymaga natychmiastowego postępowania poprzez dożylne podanie adrenaliny, a następnie glikokortykoidu. W rzadkich przypadkach obserwowano w obrazach ultrasonograficznych pęcherzyka żółciowego cienie sugerujące obecność złogów. Objaw ten cofał się po przerwaniu lub zakończeniu leczenia preparatem Rocephin. Nawet jeśli takiemu odkryciu towarzyszy ból, zaleca się niechirurgiczne postępowanie zachowawcze. 
Badania in vitro wykazały, że ceftriakson, tak jak inne cefalosporyny, może wypierać bilirubinę z połączeń z albuminami osocza. Należy zachować ostrożność rozważając stosowanie leku u noworodków z hiperbilirubinemią, szczególnie wcześniaków. 
W czasie przedłużonej terapii należy kontrolować obraz krwi w regularnych odstępach czasu. 

Działania niepożądane: 
Rocephin jest zazwyczaj dobrze tolerowany. W czasie stosowania leku obserwowano następujące objawy uboczne, które ustępowały samoistnie lub po wycofaniu leku: 

Ogólnoustrojowe objawy uboczne 
Dolegliwości żołądkowo-jelitowe (około 2% przypadków): luźne stolce lub biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej i zapalenie języka 
Zmiany w obrazie krwi (około 2%): eozynofilia, leukopenia, granulocytopenia, anemia hemolityczna, małopłytowość 
Reakcje skórne (około 1%): wysypka, alergiczne zapalenie skóry, świąd, pokrzywka, obrzęk, rumień wielopostaciowy 
Inne rzadkie objawy niepożądane: bóle i zawroty głowy, podwyższone wartości enzymów wątrobowych, złogi w pęcherzyku żółciowym, skąpomocz, podwyższenie poziomu kreatyniny w osoczu, grzybica dróg moczowo-płciowych, gorączka, dreszcze oraz reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne. 
Za bardzo rzadkie skutki uboczne uważa się rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego oraz zaburzenia krzepnięcia. 

Miejscowe skutki uboczne 
W rzadkich przypadkach występuje zapalenie żył po podaniu dożylnym. 
Można tego uniknąć podając lek powoli przez 2 do 4 minut. Iniekcja domięśniowa bez roztworu lidokainy jest bolesna. 

Interakcje 
Dotąd nie zaobserwowano upośledzenia czynności nerek po równoległym podaniu dużych dawek preparatu Rocephin oraz silnych diuretyków (np. furosemidu). Nie ma dowodów potwierdzających, że Rocephin nasila nefrotoksyczność aminoglikozydów, podawany równocześnie ze spożywaniem alkoholu nie wywołuje efektu podobnego do działania disulfiramu. Ceftriakson nie zawiera reszty N-metylotiotetrazolowej, której obecność wiąże się z możliwością wystąpienia nietolerancji alkoholu etylowego lub zaburzeń krzepnięcia występujących przy stosowaniu niektórych innych cefalosporyn. 
Probenecid nie wpływa na wydalanie preparatu Rocephin. 

Trwałość 
Lek nie powinien być używany po upływie terminu ważności (EXP) podanego na opakowaniu. 

Przechowywanie 
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 

Opakowanie: 
1 fiolka zawierająca suchą substancję równoważną 
0,25 g lub 1 g ceftriaksonu - 1, 5, 50 fiolek 

Producent: 
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Bazylea, Szwajcaria 

Numer świadectwa rejestracji: R/0590. 







Fiolki, ampułkostrzykawki, wkłady do wstrzykiwacza zawierające roztwór do iniekcji 
interferon alfa-2a 

1. NAZWA ŚRODKA FARMACEUTYCZNEGO 
Roferon®-A, roztwór do iniekcji. 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 
Każda fiolka zawiera 3; 4,5; 6; 9 lub 18 mln j.m. interferonum alfa-2a (interferon-alfa 2a) do iniekcji domięśniowej i podskórnej. 
Każda ampułkostrzykawka 0,5 ml (do jednorazowego podania w iniekcji podskórnej) zawiera 
3; 4,5; 6 lub 9 mln. j.m. interferonum alfa-2a (interferon-alfa 2a). 
Każdy wkład zawiera 18 mln. j.m. interferonum alfa-2a (interferon-alfa 2a) w 0,6 ml i należy go używać tylko ze wstrzykiwaczem Roferon-Pen do iniekcji podskórnych. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 
Fiolki, ampułkostrzykawki, wkład do wstrzykiwacza zawierające roztwór do iniekcji. 

4. SZCZEGÓŁY KLINICZNE 

4.1 Wskazania terapeutyczne 
Stosowanie preparatu Roferon®-A jest wskazane w leczeniu: 

1) Białaczki kosmatokomórkowowej 

2) Pacjentów z AIDS z postępującym, bezobjawowym mięsakiem Kaposiego, u których ilość CD4 jest większa niż 250/mm3. Chorzy na AIDS, u których ilość CD4 jest mniejsza niż 250/mm3 lub ci, u których występuje zakażenie oportunistyczne lub objawy ogólnoustrojowe, prawdopodobnie nie zareagują na leczenie preparatem Roferon®-A, dlatego nie należy u nich stosować tej terapii (patrz punkt: 4.2 Dawkowanie i sposób podawania). 

3) Przewlekłej fazy białaczki szpikowej z obecnością chromosomu Filadelfia. Leczenie preparatem Roferon®-A pacjentów z białaczką szpikową nie jest alternatywną metodą terapii u pacjentów mających identyczny stosunek HLA (antygenów zgodności tkankowej), którzy mogą być poddani, lub wkrótce mają być poddani allogenicznemu przeszczepowi szpiku kostnego. Jak dotąd nadal nie wiadomo, czy w takich przypadkach leczenie preparatem Roferon®-A przyniesie pozytywne skutki. 

4) T-komórkowego chłoniaka skórnego. Interferon alfa-2a (Roferon®-A) może wykazywać aktywność u pacjentów w postępującym procesem chorobowym lub u tych, którzy nie reagują, lub nie nadają się do leczenia przy użyciu terapii konwencjonalnej. 

5) Dorośli z potwierdzonym histologicznie wirusowym zapaleniem wątroby typu B, u których występują markery replikacji wirusa tzn. ci, z pozytywną reakcją HBV DNA lub HbeAg. 

6) Dorośli z histologicznie potwierdzonym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy wykazują pozytywną reakcję na przeciwciała HCV lub HCV RNA i mają podwyższoną aktywność aminotransferazy alaninowej (ALAT) w surowicy krwi, bez dekompensacji wątrobowej. 

Skuteczność działania interferonu alfa-2a w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C jest zwiększona jeśli stosuje się go w połączeniu z rybawiryną. Roferon®-A powinien być stosowany jako monoterapia w przypadku nietolerancji na rybawirynę lub przeciwwskazań do jej stosowania. 

7) Chłoniaka grudkowego typu non-Hodgkin. 

8) Zaawansowanego stadium raka nerki. 

4.2. Dawkowanie i sposób podawania 
1. BIAŁACZKA KOSMATOKOMÓRKOWA 
Dawka początkowa: 3 miliony j.m. na dobę, domięśniowo lub podskórnie przez okres 16-24 tygodni. W przypadku powstania nietolerancji na lek, należy ograniczyć częstość podawania do trzech razy w tygodniu lub/i zmniejszyć dawkę leku do 1,5 miliona j.m. 
Dawka podtrzymująca: 3 miliony j.m. domięśniowo lub podskórnie, trzy razy w tygodniu. 
W przypadku nietolerancji, dawkę można zmniejszyć do 1,5 miliona j.m. trzy razy w tygodniu. 
Czas trwania leczenia: chory powinien być leczony przez okres około 6 miesięcy, żeby można było ocenić, czy należy kontynuować leczenie u pacjentów reagujących pozytywnie, czy przerwać u tych, u których nie obserwuje się efektów działania leku. 
Leczenie preparatem Roferon®-A prowadzono maksymalnie przez 20 kolejnych miesięcy. 
Nie określono optymalnego czasu stosowania leku Roferon®-A w białaczce kosmatokomórkowej. 
Uwaga: chorym z małopłytkowością (liczba płytek mniejsza niż 50 x 109/l) oraz ze skłonnością do krwawień zaleca się podawanie podskórne. 
Nie ustalono minimalnej, skutecznej dawki preparatu Roferon®-A w leczeniu białaczki kosmatokomórkowej. 

2. MIĘSAK KAPOSIEGO W PRZEBIEGU AIDS 
Leczenie preparatem Roferon®-A jest wskazane w leczeniu chorych na AIDS z postępującym, asymptomatycznym mięsakiem Kaposiego, u których ilość CD4 jest większa niż 250/mm3. Chorzy na AIDS, u których ilość CD4 jest mniejsza niż 250/mm3 oraz pacjenci z zakażeniem opurtynistycznym w wywiadzie lub objawami ogólnoustrojowymi prawdopodobnie nie zareagują pozytywnie na leczenie preparatem Roferon®-A, dlatego nie należy u nich stosować tej terapii. Optymalne dawkowanie nie zostało jeszcze ustalone dla takich przypadków. 

Preparat Roferon®-A nie powinien być stosowany w skojarzeniu z inhibitorami proteazy. 
Z wyjątkiem zydowudyny, brak danych odnośnie bezpieczeństwa stosowania preparatu Roferon®-A w skojarzeniu z odwrotnymi inhibitorami transkryptazy. 

Dawka początkowa: u chorych w wieku 18 lat i powyżej Roferon®-A powinien być stosowany, podskórnie lub domięśniowo, przez 10-12 tygodni, w dawce stopniowo wzrastającej do co najmniej 18 milionów j.m., a jeśli jest to możliwe do 36 milionów j.m. na dobę. 
Zalecany jest następujący schemat zwiększania dawki: 
Dni 1-3 : 3 miliony j.m. na dobę 
Dni 4-6 : 9 milionów j.m. na dobę 
Dni 7-9 : 18 milionów j.m. na dobę, i jeżeli chory toleruje tę dawkę, to zaleca się jej zwiększenie do: 
Dni 10-84 : 36 milionów j.m. na dobę 

Dawka podtrzymująca: podskórnie lub domięśniowo, trzy razy w tygodniu, w maksymalnej, tolerowanej przez pacjenta dawce, ale nie większej niż 36 milionów j.m. 
Pacjenci otrzymujący preparat Roferon®-A w dawce 3 mln j.m. na dobę słabiej reagowali na leczenie, niż osoby otrzymujące lek w zalecanych dawkach. 
Czas trwania leczenia: stopień zaawansowania zmian chorobowych powinien być dokumentowany, aby właściwie oceniać reakcję pacjenta na leczenie. 
Pacjent powinien być leczony przez minimum 10, a najlepiej 12 tygodni, aby lekarz mógł ocenić, czy kontynuować leczenie u chorych reagujących pozytywnie, czy przerwać u tych, którzy nie reagują na leczenie. Większość pacjentów wykazywała reakcję na leczenie po około 3 miesiącach stosowania leku. Leczenie preparatem Roferon®-A prowadzono maksymalnie przez 20 kolejnych miesięcy. 
Po wystąpieniu pozytywnej reakcji, leczenie powinno być kontynuowane, aż do zniknięcia guza. Nie określono optymalnego czasu stosowania leku Roferon®-A w leczeniu mięsaka Kaposiego w przebiegu AIDS. 
Uwaga: Po odstawieniu preparatu często dochodzi do wznowy mięsaka Kaposiego. 

3. PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA 
Preparat Roferon®-A wskazany jest w leczeniu pacjentów z chromosomem Filadelfia w przewlekłej fazie białaczki szpikowej. Preparat Roferon®-A nie jest przeznaczony do alternatywnego leczenia u chorych z przewlekłą białaczką szpikową, u których występuje identyczny stosunek HLA (antygenów zgodności tkankowej) i u których planuje się lub możliwe jest przeprowadzenie w niedalekiej przyszłości allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego. 

Preparat Roferon®-A powoduje remisję hematologiczną u 60% pacjentów z przewlekłą fazą CML, niezależnie od rodzaju wcześniejszego leczenia. Dwie trzecie tych pacjentów wykazuje całkowitą poprawę parametrów hematologicznych, występujących nie później, niż po 
18 miesiącach prowadzonego leczenia. 

W przeciwieństwie do chemoterapii cytotoksycznej interferon alfa-2a wywołuje cytogenetyczną odpowiedź utrzymującą się przez ponad 40 miesięcy. Nadal nie wiadomo jeszcze, czy Roferon®-A wykazuje działanie lecznicze w tym wskazaniu. 

Zalecana dawka: u chorych w wieku 18 lat i powyżej, Roferon®-A należy stosować podskórnie lub domięśniowo, przez okres 8-12 tygodni. 
Zalecany jest następujący schemat zwiększania dawki: 
Dni 1-3 : 3 miliony j.m. na dobę 
Dni 4-6 : 6 milionów j.m. na dobę 
Dni 7-84 : 9 milionów j.m. na dobę 

Czas trwania leczenia: pacjent powinien być leczony minimum przez okres 8 tygodni (najlepiej 12 tygodni), aby lekarz mógł ocenić, czy należy kontynuować leczenie u chorych reagujących pozytywnie, czy przerwać u tych, u których nie obserwuje się zmian parametrów hematologicznych. Leczenie powinno trwać do uzyskania całkowitej remisji lub przez maksymalnie 18 miesięcy. U wszystkich chorych z pełną odpowiedzią hematologiczną należy podtrzymać leczenie z zastosowaniem 9 mln j.m. na dobę (dawka optymalna) lub 9 mln. j.m. trzy razy w tygodniu (dawka minimalna), aby osiągnąć remisję cytogenetyczną tak szybko, jak jest to możliwe. Optymalny czas leczenia przewlekłej białaczki szpikowej preparatem Roferon®-A nie został jeszcze określony, choć remisję cytogenetyczną obserwowano przez dwa lata od momentu rozpoczęcia kuracji. 
Stopień bezpieczeństwa, skuteczności i optymalna dawka leku Roferon®-A u dzieci z przewlekłą białaczką szpikową, nie zostały jeszcze określone. 

4. T-KOMÓRKOWY CHŁONIAK SKÓRNY (CUTANEOUS T-CELL LYMPHOMA - CTCL) 
Preparat Roferon®-A może być skuteczny w leczeniu pacjentów z postępującym T-komórkowym chłoniakiem skórnym, opornych na konwencjonalną terapię lub gdy nie można jej u nich przeprowadzić. 
Nie ustalono optymalnego dawkowania w tym wskazaniu. 
Dawka początkowa: u chorych w wieku 18 lat i powyżej Roferon®-A powinien być stosowany domięśniowo lub podskórnie przez 12 tygodni, w dawce wzrastającej do 18 milionów j.m. na dobę. 
Zalecany jest następujący schemat zwiększania dawki: 
Dni 1-3 : 3 miliony j.m. na dobę 
Dni 4-6 : 9 milionów j.m. na dobę 
Dni 7-84: 18 milionów j.m. na dobę 
Dawka podtrzymująca: domięśniowo lub podskórnie, trzy razy w tygodniu, w maksymalnej, tolerowanej przez chorego dawce, ale nie większej niż 18 milionów j.m. 
Czas trwania leczenia: chory powinien otrzymywać lek przez minimum 8, a najlepiej 
12 tygodni, aby można było podjąć decyzję, czy należy kontynuować leczenie u pacjentów reagujących pozytywnie, czy przerwać u tych, którzy nie reagują na leczenie. 
Najkrótszy czas leczenia chorych z odpowiedzią pozytywną wynosi 12 miesięcy, tak aby szansa na osiągnięcie całkowitej i trwałej odpowiedzi była największa. Leczenie preparatem Roferon®-A prowadzono maksymalnie przez 40 kolejnych miesięcy. Nie określono maksymalnego czasu stosowania leku Roferon®-A w leczeniu T-komórkowego chłoniaka skórnego. 
Uwaga: U 40% pacjentów z CTCL nie zaobserwowano wyraźnej obiektywnej reakcji guza na leczenie. Częściowa odpowiedź pojawia się zwykle w ciągu 3 miesięcy, a całkowita w ciągu 6 miesięcy, choć czasem może upłynąć 12 miesięcy do momentu uzyskania poprawy. 

5. PRZEWLEKŁE WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU B 
Preparat Roferon®-A jest wskazany do leczenia osób dorosłych chorujących na przewlekłe, aktywne zapalenie wątroby typu B, u których stwierdza się obecność markerów replikacji wirusa np. obecność HBV-DNA, polimerazy DNA czy HBeAg. 
Zalecane dawkowanie: 
Nie ustalono jeszcze optymalnego schematu dawkowania. Stosowana dawka mieści się zazwyczaj w zakresie od 2,5 milionów j.m. do 5,0 milionów j.m./m2 powierzchni ciała, podawanych podskórnie trzy razy w tygodniu przez okres 4 - 6 miesięcy. 
Następnie wielkość dawki dobiera się w zależności od tolerancji pacjenta na lek. W przypadku braku poprawy po upływie 3-4 miesięcy leczenia, należy rozważyć możliwość zaprzestania leczenia. 
Dzieci: Dawka do 10 milionów j.m./m2 podawana dzieciom z przewlekłym, aktywnym zapaleniem wątroby typu B była dobrze tolerowana. Jakkolwiek, skuteczność terapii nie została udowodniona. 

6. PRZEWLEKŁE WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU C 

PREPARAT ROFERON®-A W POŁĄCZENIU Z RYBAWIRYNĄ 

PACJENCI Z NAWROTAMI CHOROBY (Relapsers) 
Preparat Roferon®-A jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną u dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy pozytywnie zareagowali na monoterapię interferonem alfa, ale u których nastąpił nawrót choroby po zaprzestaniu podawania leku. 
Dawkowanie: 
Preparat Roferon®-A: 4,5 milionów j.m. 3 razy w tygodniu jako iniekcja podskórna lub domięśniowa przez okres 6 miesięcy. 
Dawkowanie rybawiryny: 
Dawka rybawiryny: 1000 - 1200 mg na dobę w dwóch podzielonych dawkach (jedna rano ze śniadaniem i jedna z kolacją). Należy zapoznać się z Charakterystyką środka farmaceutycznego dla rybawiryny, jeśli chodzi o dalsze szczegóły dotyczące dawkowania 
i sposobu podawania rybawiryny. 

PACJENCI DOTYCHCZAS NIE LECZENI (na?ve) 
Skuteczność działania interferonu alfa-2a w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C jest zwiększona gdy stosowany jest w skojarzeniu rybawiryną. Roferon®-A w monoterapii powinien być stosowany głównie w przypadku nietolerancji rybawiryny lub przeciwwskazań do jej stosowania. 

Dawkowanie: 
Roferon®-A: 3 do 4,5 milionów j.m. trzy razy w tygodniu w iniekcji podskórnej lub domięśniowej przez okres co najmniej 6 miesięcy. Leczenie powinno być kontynuowane przez następne 6 miesięcy jeśli u pacjenta występuje negatywny wynik badania HCV-RNA w szóstym miesiącu terapii oraz u tych, którzy są zakażeni genotypem 1 i stwierdzono u nich wysoki poziom wiremii przed rozpoczęciem terapii. 

Dawkowanie rybawiryny: jak wyżej 
Inne czynniki prognostyczne (wiek ponad 40 lat, mężczyźni, zwłóknienie wątroby) należy wziąć pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o przedłużeniu terapii do 12 miesięcy. 
Pacjenci, u których nie nastąpiło wyeliminowania wiremii po sześciu miesiącach leczenia (HCV-RNA poniżej dolnej granicy wykrywalności) zwykle nie odpowiadają trwale na terapię (HCV-RNA poniżej granicy wykrywalności w sześć miesięcy po zakończeniu terapii). 

MONOTERAPIA PREPARATEM ROFERON®-A 

Monoterapia preparatem Roferon®-A powinna być głównie stosowana w przypadkach nietolerancji rybawiryny lub przy przeciwwskazaniach do jej stosowania. 

Dawka początkowa: 
Roferon®-A powinien być stosowany w dawce 3 do 6 milionów j.m. w iniekcji podskórnej lub domięśniowej trzy razy w tygodniu przez okres 6 miesięcy jako indukcja terapii, jeśli lek jest dobrze tolerowany. 
U pacjentów, którzy nie zareagowali na leczenie w ciągu 3 do 4 miesięcy, należy wziąć pod uwagę możliwość odstawienia preparatu Roferon®-A. 

Dawka podtrzymująca: 
Pacjenci, u których poziom ALAT w surowicy został znormalizowany i/lub poziom HCV-RNA jest niewykrywalny, wymagają terapii podtrzymującej w dawce 3 miliony j.m. preparatu Roferon®-A trzy razy w tygodniu przez następne sześć miesięcy lub dłużej, aby uzyskać pełną reakcję na lek. Optymalny czas trwania terapii nie został jeszcze ustalony, ale zaleca się leczenie trwające co najmniej 12 miesięcy. 

Uwaga: 
U większości pacjentów nawrót choroby przy prawidłowej monoterapii preparatem Roferon®-A, nastąpił w ciągu czterech miesięcy po zakończeniu leczenia. 

7. CHŁONIAK GRUDKOWY TYPU NON-HODGKINS 
Preparat Roferon®-A przedłuża okres wolny od choroby i progresji choroby, kiedy używany jest jako terapia wspomagająca chemioterapię typu CHOP u chorych z zaawansowanym chłoniakiem grudkowym typu non-Hodgkins. Nie ustalono jeszcze skuteczności interferonu alfa-2a stosowanego jako terapia wspomagająca w zakresie długoterminowej przeżywalności chorych. 

Zalecane dawkowanie: Preparat Roferon®-A powinien być podawany jednocześnie z chemioterapią (w skojarzeniu z takimi lekami jak cyklofosfamid, prednizon, winkrystyna i doksorubicyna), w dawce 6 milionów j.m./m2 podanej podskórnie lub domięśniowo od dnia 22 do dnia 26 w każdym 28-dniowym cyklu. 

8. ZAAWANSOWANE STADIUM RAKA NERKI 
Terapia preparatem Roferon®-A w skojarzeniu z winblastyną zwiększa całkowitą odpowiedź o około 17-26%, opóźnia postęp choroby i przedłuża czas życia pacjentów z zaawansowanym stadium raka nerki. 
Zalecane dawkowanie: 3 miliony j.m. preparatu Roferon®-A powinno być podawane podskórnie, lub domięśniowo, trzy razy w tygodniu przez pierwszy tydzień, 9 mln j.m. trzy razy w tygodniu w tygodniu drugim i 18 mln j.m. trzy razy w tygodniu w tygodniach następnych. 
W tym okresie winblastyna powinna być podawana dożylnie, według zaleceń producenta w dawce 0,1 mg/kg masy ciała, raz na trzy tygodnie. 
Jeżeli dawka 18 mln j.m. preparatu Roferon®-A trzy razy w tygodniu nie jest przez pacjenta tolerowana to może zostać zmniejszona do 9 mln j.m. 3 razy w tygodniu. 
Leczenie powinno trwać co najmniej trzy miesiące, a maksymalnie 12 miesięcy lub do momentu wznowy procesu nowotworowego. 
Pacjenci, u których uzyskano pozytywną odpowiedź na terapię mogą zaprzestać leczenia w 3 miesiące po uzyskaniu trwałej odpowiedzi. 

4.3. Przeciwwskazania 
Preparat Roferon®-A jest przeciwwskazany u pacjentów z:


nadwrażliwością na rekombinowany interferon alfa-2a w wywiadzie, lub jakikolwiek inny składnik tego preparatu; 

ciężkimi chorobami serca obecnie lub w przeszłości; nie stwierdzono kardiotoksycznego działania preparatu Roferon®-A, ale objawy niepożądane w postaci gorączki, dreszczy, które mogą wystąpić po podaniu leku mogą pogorszyć stan chorych z dolegliwościami ze strony układu krążenia; 

ciężką niewydolnością nerek, wątroby, szpiku; 

napadami drgawek nie poddającymi się leczeniu w wywiadzie i/lub upośledzoną czynnością ośrodkowego układu nerwowego; 

przewlekłym zapaleniem wątroby z zaawansowaną, niewyrównaną marskością wątroby; 

przewlekłym zapaleniem wątroby, które jest aktualnie, lub było niedawno leczone preparatami immunosupresyjnymi; 

alkohol benzylowy, który jest składnikiem preparatu Roferon®-A w postaci roztworu 
do iniekcji, w rzadkich przypadkach może być związany z zagrażającą życiu toksycznością u noworodków. Dlatego preparatu Roferon®-A w postaci roztworu do iniekcji nie należy stosować u noworodków.
Leczenie w skojarzeniu z rybawiryną: należy zapoznać się z drukami informacyjnymi rybawiryny, jeśli interferon alfa-2a ma być stosowany w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. 

4.4 Ostrzeżenia specjalne i środki ostrożności 
Podawanie leku Roferon®-A powinno być prowadzone pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób będących wskazaniami do stosowania tego leku. 
Prawidłowe leczenie wymaga dostępu do odpowiedniego zaplecza diagnostycznego i terapeutycznego. 
Pacjenci powinni być poinformowani nie tylko o korzyściach płynących z leczenia, ale również o prawdopodobieństwie wystąpienia objawów niepożądanych. 
W razie wystąpienia niewielkich zaburzeń czynności nerek, wątroby lub szpiku, należy regularnie kontrolować parametry określające czynność tych narządów. 
W rzadkich przypadkach interferon-alfa może powodować zaostrzenie zasadniczej choroby autoimmunologicznej u chorych z zapaleniem wątroby. Dlatego lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą z autoagresji w wywiadzie. Jeśli dojdzie do poważnego zaburzenia czynności wątroby, zaleca się oznaczenie poziomu przeciwciał autoimmunologicznych. 
Jeśli zajdzie konieczność leczenie należy przerwać. 
Ze względu na możliwość wystąpienia depresji zaleca się okresową kontrolę neuropsychiatryczną wszystkich pacjentów leczonych preparatem Roferon®-A. 
W rzadkich przypadkach obserwowano zachowania samobójcze. Jeśli zajdzie konieczność leczenie należy przerwać. 
Szczególną ostrożność powinno się zachować podczas stosowania leku Roferon®-A u chorych z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku, ponieważ ma on działanie mielosupresyjne, prowadzące do spadku liczby leukocytów, a zwłaszcza granulocytów, płytek i rzadziej stężenia hemoglobiny. To może prowadzić do wzrostu ryzyka wystąpienia infekcji lub krwotoku. 
Zaleca się kontrolowanie morfologii krwi obwodowej, zarówno przed podaniem preparatu Roferon®-A, jak i w określonych odstępach czasu w trakcie leczenia. 
U chorych leczonych mielosupresyjnie (np. po przeszczepach szpiku, lub nerek), efekt działania tych leków może być zmniejszony, ponieważ interferony wywierają działanie immunostymulacyjne. 
Stosowanie interferonu alfa było w rzadkich przypadkach związane z zaostrzeniem lub wywołaniem łuszczycy. 
Po leczeniu interferonem alfa-2a rzadko stwierdzano wystąpienie ciężkiego zaburzenia czynności wątroby i niewydolność wątroby. 
Hiperglikemia rzadko występuje u pacjentów leczonych interferonem-alfa-2a. U pacjentów z objawami hiperglikemii należy oznaczyć poziom glukozy we krwi. Chorzy na cukrzycę mogą wymagać zmiany schematu leczenia przeciwcukrzycowego. 
U osób leczonych interferonem alfa-2a obserwuje się powstawanie różnych autoprzeciwciał. Objawy kliniczne związane z chorobą z autoagresji w trakcie leczenia interferonem częściej występują u osób, które mają skłonność do chorób o podłożu autoimmunologicznym. 
U pacjentów otrzymujących Roferon®-A rzadko obserwowano takie schorzenia autoimmunologiczne, jak zapalenie naczyń, stawów, niedokrwistość hemolityczną, zaburzenia czynności tarczycy i toczeń rumieniowaty trzewny. 

U pacjentów z chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie zaleca się monitorowanie objawów, które mogą sugerować występowanie tego schorzenia jak również wykonywanie pomiarów poziomu autoprzeciwciał i poziomu FSH. 
Dzieci: Skuteczność i bezpieczeństwo podawania leku w tej grupie wiekowej, nie zostały ustalone. 
Skuteczność działania leku u chorych z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy są poddawani hemodializie lub z hemofilią lub jednoczesnym zakażeniem HIV nie została wykazana. 
Leczenie w skojarzeniu z rybawiryną: należy zapoznać się z drukami informacyjnymi rybawiryny, jeśli interferon alfa-2a ma być stosowany w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. 

4.5 Interakcje z innymi produktami medycznymi i inne rodzaje interakcji 
Ponieważ alfa-interferony zmieniają metabolizm komórkowy, istnieje możliwość, że będą one modyfikować działanie innych leków. W niewielkim badaniu wykazano, że preparat Roferon®-A wpływa na specyficzny mikrosomalny system enzymatyczny. Kliniczne znaczenie tego odkrycia nie jest znane. 
Alfa-interferony mogą wpływać na metaboliczne procesy utleniania. Należy to brać pod uwagę przepisując jednoczesną terapię z lekami metabolizowanymi na tej drodze. Jak dotąd nie jest dostępna dokładna informacja na ten temat. 
Doniesiono o zmniejszeniu klirensu nerkowego teofiliny przez preparat Roferon®-A. 
Ponieważ preparat Roferon®-A może wpływać na czynności ośrodkowego układu nerwowego, należy brać pod uwagę jego interakcje z lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty neurotoksyczne, hemotoksyczne lub kardiotoksyczne leków podawanych jednocześnie lub przed zastosowaniem interferonów mogą się zwiększać. 
Leczenie w skojarzeniu z rybawiryną: należy zapoznać się z drukami informacyjnymi rybawiryny, jeśli interferon alfa-2a ma być stosowany w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. 

4.6. Ciąża, matki karmiące piersią 
Mężczyźni i kobiety leczeni preparatem Roferon®-A. powinni stosować skuteczną antykoncepcję. W okresie ciąży, preparat Roferon®-A powinien być stosowany, jeśli korzyści ze stosowania dla kobiety równoważą potencjalne ryzyko dla płodu. Pomimo, iż testy przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują, iż preparat Roferon®-A ma właściwości teratogenne, ryzyko uszkodzenia płodu podczas stosowania preparatu Roferon®-A w czasie ciąży, nie może być wykluczone. W czasie stosowania dawek wielokrotnie większych niż dawki rekomendowane klinicznie u małp rhesus we wczesnym okresie ciąży, obserwowano przypadki poronienia. 

Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki. Podjęcie decyzji o zaprzestaniu karmieniu piersią bądź zaprzestanie terapii preparatem Roferon®-A musi wynikać z potencjalnych korzyści ze stosowania leku dla matki. 
Leczenie w skojarzeniu z rybawiryną: należy zapoznać się z drukami informacyjnymi rybawiryny jeśli interferon alfa-2a ma być stosowany w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. 

4.7 Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę innych urządzeń mechanicznych 
W zależności od dawki leku, schematu dawkowania, jak również wrażliwości osobniczej Roferon®-A może mieć wpływ na szybkość reakcji, co może niekorzystnie wpływać na wykonywania pewnych czynności, jak prowadzenie pojazdów mechanicznych i obsługę innych urządzeń mechanicznych. 

4.8 Działania niepożądane 
Przytoczone poniżej dane o działaniach niepożądanych są oparte na obserwacjach leczenia pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, które w wielu przypadkach odnosiły się do stosowanego uprzednio leczenia i z zaawansowania stadium choroby, pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B oraz pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Większość pacjentów z nowotworami, otrzymywała dawki leków większe niż obecnie zalecane i prawdopodobnie to było przyczyną częstszych i bardziej nasilonych objawów niepożądanych w tej grupie pacjentów w porównaniu z chorymi na zapalenie wątroby typu B, u których objawy niepożądane były zazwyczaj przemijające i ustępowały w ciągu jednego do dwóch tygodni po zakończeniu leczenia. 

Objawy ogólne: u większości pacjentów występowały objawy grypopodobne, takie jak przemęczenie, gorączka, dreszcze, utrata apetytu, bóle mięśniowe, bóle głowy, bóle stawów oraz obfite poty. Tego typu ostre dolegliwości zwykle ustępują lub zmniejszają się po podaniu paracetamolu, przy zachowaniu dotychczasowej dawki leku, lub zmniejszeniu jej. 
U niektórych pacjentów przez cały czas leczenia może utrzymywać się uczucie słabości i znużenia. 

Przewód pokarmowy: około dwie trzecie pacjentów z nowotworami traciło apetyt, u połowy występowały nudności. Mniej często obserwowano wymioty, zaburzenia smaku, suchość w ustach, spadek masy ciała, biegunkę i lekkie, bądź umiarkowanie nasilone bóle brzucha. 
Rzadko występowały zaparcia, wzdęcia, wzmożona perystaltyka i zgaga, i w pojedynczych przypadkach obserwowano nawroty choroby wrzodowej i nie zagrażające życiu krwawienia z przewodu pokarmowego. 

Zaburzenia czynności wątroby: objawiały się podwyższeniem szczególnie aktywności aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, LDH (dehydrogenazy mleczanowej) i bilirubiny, ale na ogół nie wymagały zmian dawkowania. 
W rzadkich przypadkach stwierdzano zapalenie wątroby. U chorych z zapaleniem wątroby typu B zmiany aktywności aminotransferaz zazwyczaj świadczyły o rozpoczynającej się poprawie stanu klinicznego. 

Ośrodkowy układ nerwowy: zawroty głowy, zaburzenia widzenia, pogorszenie sprawności umysłowej, depresja, senność, splątanie, zaburzenia zachowania takie jak: lęk i nerwowość oraz zaburzenia snu występowały rzadko. 
Rzadkimi powikłaniami były również zachowania samobójcze, konwulsje, senność, śpiączka, przejściowej impotencja, zaburzenia krążenia mózgowego oraz niedokrwienna retinopatii. 

Obwodowy układ nerwowy: czasami występowały parestezje, utrata czucia, świąd skóry, neuropatie i drżenia. 

Układ krążenia i oddechowy: zaburzenia obserwowano u jednej piątej pacjentów z chorobami nowotworowymi. Obejmowały przemijające spadki i zwyżki ciśnienia tętniczego, obrzęki, sinica, zaburzenia rytmu i uczucie kołatania serca oraz ból w klatce piersiowej. 
Rzadko występował kaszel i umiarkowana duszność. 
Opisywano także rzadkie przypadki obrzęku płuc, zapalenia płuc, zastoinowej niewydolności krążenia, zatrzymania czynności serca oraz zawału mięśnia sercowego. 
Powikłania ze strony układu krążenia są bardzo rzadko obserwowane u chorych z zapaleniem wątroby typu B. 

Skóra i błony śluzowe: nawroty opryszczki wargowej, wysypka i świąd skóry, wysychanie skóry 
i błon śluzowych, katar, krwawienia z nosa. 
U maksymalnie jednej piątej pacjentów obserwowano miernie lub średnio nasilone wypadanie włosów, przemijające po odstawieniu leku. Nasilone wypadanie włosów może się utrzymywać kilkanaście tygodni po odstawieniu leku. 

Nerki i układ moczowy: w rzadkich przypadkach może dojść do zmniejszenia czynności nerek. Obserwowano zaburzenia elektrolitowe, na ogół w związku z anoreksją i odwodnieniem. Zaburzenia występowały przede wszystkim w postaci białkomoczu i podwyższenia liczby komórek w osadzie. W rzadkich przypadkach obserwowano podwyższenie poziomu azotu mocznikowego, poziomu kreatyniny oraz kwasu moczowego we krwi. Zdarzały się również rzadkie przypadki ostrej niewydolności nerek, głównie u chorych na raka z chorobą nerek, i (lub) u których stosowano jednoczesną terapię lekami uszkadzającymi nerki, jako dodatkowymi czynnikami ryzyka. 

Układ krwiotwórczy: u jednej trzeciej do ponad połowy chorych wystąpiła przemijająca leukopenia, ale rzadko wymagało to obniżenia dawki leku. U chorych z prawidłową czynnością szpiku kostnego rzadziej obserwowano trombocytopenię, obniżenie poziomu hemoglobiny i hematokrytu. U chorych ze zmniejszoną czynnością szpiku, trombocytopenia i obniżenie poziomu hemoglobiny występowały częściej. Powrót wartości parametrów hematologicznych w przypadkach poważnych zaburzeń hematologicznych do stanu przed rozpoczęciem leczenia następował zwykle w siedem do dziesięciu dni po odstawieniu preparatu Roferon®-A. 

Zaburzenia endokrynologiczne: około połowy chorych odnotowano występowanie niegroźnej hipokalcemii. Hiperglikemia występowała rzadko u chorych leczonych preparatem Roferon®-A. 
Występowały reakcje w miejscu iniekcji. 

Przeciwciała anty-interferon: przeciwciała neutralizujące białka mogą powstawać, u niektórych osób po podaniu leku. Przeciwciała dla wszystkich interferonów, niezależnie od tego czy są naturalne, czy też rekombinowane mogą być więc wykryte w pewnych ilościach u pacjentów. W niektórych stanach klinicznych (rak, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty, półpasiec) przeciwciała przeciw ludzkim leukocytom mogą również powstać spontanicznie u pacjentów, którzy nigdy nie otrzymywali egzogennych interferonów. 

W badaniach klinicznych, w których stosowano preparat Roferon®-A przechowywany w temperaturze 25°C, przeciwciała neutralizujące preparat Roferon®-A zostały wykryte u około jednej piątej pacjentów. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u których dochodziło do rozwoju przeciwciał neutralizujących obserwowano brak reakcji na lek podczas terapii. Do braku reakcji na lek dochodziło u nich wcześniej, niż u pacjentów, którzy nie wytworzyli tych przeciwciał. Nie stwierdzono żadnych innych klinicznych następstw występowania przeciwciał na preparat Roferon®-A. Kliniczne znaczenie wytwarzania przeciwciał nie zostało jeszcze całkowicie wyjaśnione. 

Nie istnieją jeszcze dane kliniczne dotyczące wytwarzania przeciwciał neutralizujących w badaniach, w których stosowano liofilizowany preparat Roferon®-A lub stosowano roztwór preparatu Roferon®-A przechowywany w temperaturze 4°C. W badaniach przeprowadzonych na myszach wykazano, że relatywna immunogenność liofilizowanego preparatu Roferon®-A wzrasta z czasem, jeśli materiał jest przechowywany w temperaturze 25°C, podczas gdy wzrost immunogenności nie jest obserwowany, jeśli liofilizowany preparat Roferon®-A jest przechowywany w zalecanej temperaturze 4°C. 

Leczenie w skojarzeniu z rybawiryną: należy zapoznać się z drukami informacyjnymi rybawiryny jeśli interferon alfa-2a ma być stosowany w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. 

4.9. Przedawkowanie 
Nie opisywano przypadków przedawkowania preparatu Roferon®-A u ludzi, ale duże dawki interferonu podawane długotrwale mogą wywoływać głęboką senność, wycieńczenie, wyczerpanie i śpiączkę. Tacy pacjenci powinni być hospitalizowani w celu obserwacji 
i otrzymywać odpowiednie leczenie podtrzymujące. 
Pacjenci, u których obserwowano wystąpienie działań niepożądanych w trakcie leczenia preparatem Roferon®-A, zwykle ustępowały w ciągu kilku dni od momentu odstawienia leku i otrzymania leczenia podtrzymującego. 
W trakcie badań klinicznych obserwowano wystąpienie śpiączki u 0,4% pacjentów z chorobami nowotworowymi. 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 
5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Klasyfikacja farmakokinetyczna: Czynnik immunostymulujący/ Cytokina ATC Kod L03AA04 

Wykazano, że Roferon®-A posiada właściwości naturalnego, ludzkiego alfa-interferonu. Preparat Roferon®-A wywiera działanie przeciwwirusowe poprzez wywoływanie w komórkach oporności na zakażenie wirusami oraz modulowanie reakcji układu immunologicznego, w celu lepszej neutralizacji wirusów lub eliminacji zakażonych komórek. Mechanizm przeciwnowotworowego działania leku Roferon®-A nie został dotąd poznany. 
Jakkolwiek różnorodne zmiany były obserwowane w ludzkich komórkach nowotworowych pacjentów leczonych preparatem Roferon®-A. W komórkach HT 29 stwierdzono wyraźne zmniejszenie syntezy DNA, RNA i białek. 
Stwierdzono, że Roferon®-A wywiera działanie przeciwproliferacyjne in vitro w stosunku do komórek wielu nowotworów występujących u ludzi i hamuje wzrost niektórych ludzkich nowotworów przeszczepionych na nagie myszy. Niewielka liczba ludzkich komórek nowotworowych wzrastała liniowo in vivo u mających obniżoną odporność nagich myszy, które były poddawane testowi na wrażliwość, na preparat Roferon®-A. Aktywność przecieproliferacyjna in vivo preparatu Roferon®-A była badana na guzach obejmujących raka sutka, gruczolakoraka kątnicy, raka jelita grubego i raka prostaty. Stopień aktywności przeciwproliferacyjnej był różny. W przeciwieństwie do innych białek ludzkich większość efektów interferonu alfa-2a jest częściowo lub całkowicie zahamowana, gdy są one testowane na innych organizmach zwierzęcych. Niemniej uzyskano znamienną odporność przeciwwirusową u małp rhesus leczonych przed zakażeniem interferonem alfa-2a. 

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C: 
Skuteczność terapeutyczna interferonu alfa-2a w monoterapii oraz w skojarzeniu z rybawiryną była porównywana w randomizowanym badaniu, z podwójną ślepą próbą, przeprowadzonym na chorych uprzednio nie leczonych, oraz u pacjentów z nawrotem zakażenia wirusowego, z biochemicznie i histologicznie udokumentowanym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. W sześć miesięcy po zakończeniu terapii oceniano stan biochemicznej i wirologicznej, jak również, histologicznej odpowiedzi na leczenie. 
U chorych z nawrotem obserwowano statystycznie znamienny, dziesięciokrotny wzrost (od 4% do 43%, p< 0,01) reakcji wirologicznej i biochemicznej. Korzystny wynik stosowania leczenia skojarzonego był również uwidoczniony niezależnie od genotypu lub podstawowej wyjściowej liczby cząstek wirusa. Pomimo, że ustalona reakcja u chorych z HCV genotypem-1 była niższa niż w całej grupie osób leczonych (około 30% w porównaniu z 0% przy stosowaniu monoterapii), względne korzyści stosowania rybawiryny w zestawieniu z interferonem alfa-2a były szczególnie znamienne w tej grupie chorych. Wyniki badania histologicznego również potwierdziły lepszą skuteczność leczenia skojarzonego. 

Wyniki dodatkowego badania u pacjentów uprzednio nie leczonych, którym podawano interferon alfa-2 (3 mln. j.m. 3 razy na tydzień) z rybawiryną były korzystne. 
Leczenie w skojarzeniu z rybawiryną: należy zapoznać się z drukami informacyjnymi rybawiryny jeśli interferon alfa-2a ma być stosowany w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 
Stężenie interferonu alfa-2a w surowicy krwi wykazywało duże różnice osobnicze zarówno u zdrowych ochotników jak i chorych z rozsianym rakiem. Farmakokinetyka preparatu Roferon®-A w badaniach na zwierzętach (małpy, psy, myszy) była zbliżona do obserwowanej 
u ludzi. Farmakokinetyka preparatu Roferon®-A u ludzi wykazywała wzrost liniowy w zakresie od ponad 3 milionów do 198 milionów j.m. U zdrowych osób połowa dawki interferonu alfa-2a była wydalana z organizmu w ciągu 3,7 - 8,5 godzin (średnio 5,1 godziny). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 0,223 - 0,748 l/kg (średnio 0,4 l/kg), a całkowity klirens wynosił 2,14 - 3,62 ml/min/kg (średnio 2,79 ml/min/kg) po podaniu 36 milionów j.m. we wlewie dożylnym. Po podaniu domięśniowym 36 milionów j.m. maksymalne stężenie leku w surowicy wynosiło od 1500 do 2580 pg/ml (średnio 2020 pg/ml) w średnim czasie 3,8 godz, a po podaniu podskórnym 36 milionów j.m. 1250 do 2320 pg/ml (średnio 1730 pg/ml) w średnim czasie 7,3 godz. 

Proporcja wchłoniętej dawki po podaniu domięśniowym lub podskórnym wynosi ponad 80%. 

Właściwości farmakokinetyczne interferonu alfa-2a po podaniu jednorazowej dawki domięśniowej u chorych z rozsianym rakiem i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C były takie same jak u zdrowych ochotników. Wzrost stężenia w surowicy był proporcjonalny do zastosowanej pojedynczej dawki do 198 milionów j.m. Nie było zmian w dystrybucji i wydalaniu interferonu alfa-2a podczas podawania dwa razy na dobę (0,5 - 3,6 milionów j.m.) lub podaniu jednej dawki dobowo (1 - 54 miliony j.m.), lub trzy razy w tygodniu (1 - 136 milionów j.m.) przy stosowaniu leku do 28 dni. Katabolizm nerkowy jest główną drogą eliminacji preparatu Roferon®-A. Wydalanie z żółcią i metabolizm wątrobowy odgrywają mniejszą rolę w wydalaniu preparatu Roferon®-A. 

Wykazano, że domięśniowe podawanie preparatu Roferon®-A częściej niż raz na dobę przez okres do 28 dni, u niektórych pacjentów z rozsianym rakiem dawało stężenie w surowicy dwa do cztery razy większe niż po podaniu pojedynczej dawki. Jednak wielokrotne dawkowanie nie zmieniało parametrów dystrybucji i wydalania w badaniach różnych dawek. 

Dla uzyskania dalszych informacji o farmakokinetyce proszę zapoznać się z Charakterystyką środka farmaceutycznego dla rybawiryny. 

5.3 Przedkliniczne dane bezpieczeństwa stosowania leku 
Ze względu na specyficzność gatunkową ludzkiego interferonu, przeprowadzone zostały jedynie ograniczone badania toksyczności preparatu Roferon®-A. Ostra toksyczność podczas stosowaniu parenteralnym była badana na myszach, szczurach królikach i fretkach w dawkach do 30 milionów j.m./kg w podaniu dożylnym i do 500 milionów j.m./kg w podaniu domięśniowym. Nie stwierdzono w tym zakresie dawek występowania śmiertelności u żadnego z gatunków bez względu na drogę podawania preparatu Roferon®-A. Stosowanie dawek wysoko przekraczających dawkowanie zalecane klinicznie nie powodowało poważnych efektów niepożądanych z wyjątkiem poronień, gdy lek stosowano u ciężarnych małp rhesus, we wczesnym do środkowego okresu ciąży, oraz występowania przejściowych zaburzeń cyklu miesiączkowania, w tym przedłużenia okresu menstruacji u nieciężarnych małp. Wyniki tych badań nie zostały potwierdzone u ludzi. 

Nie badano eksperymentalnie efektów mutagennych preparatu Roferon®-A. 

Dla uzyskania dalszych informacji o farmakokinetyce proszę zapoznać się z Charakterystyką środka farmaceutycznego dla rybawiryny 

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 
octan amonowy, chlorek sodu, alkohol benzylowy, polisorbat 80, kwas octowy, wodorotlenek sodu, woda do iniekcji. 

6.2 Niezgodności 
Brak 

6.3 Okres trwałości 
Okres trwałości preparatu Roferon®-A, przechowywanego w temperaturze 2-8°C, wynosi 2 lata. 

6.4 Zalecenia specjalne dotyczące przechowywania 
Lek przechowywać w temperaturze 2-8°C, chronić od światła, nie zamrażać. 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

1 fiolka 1 ml zawiera 3; 4,5; 6 lub 9 mln. j.m. interferonu alfa-2a (do jednorazowego podania) 

Fiolka 2 ml (szklana), butylowy gumowy korek pokryty warstwą FPE. Każda fiolka zawiera 1 ml roztworu gotowego do wstrzyknięcia. 


1 fiolka 3 ml zawiera 18 mln. j.m. interferonu alfa-2a - roztwór do wielokrotnego podawania 

Fiolka 3 ml (szklana), butylowy gumowy korek pokryty warstwą FPE. Każda fiolka zawiera 3 ml roztworu gotowego do wstrzyknięcia. 


1 ampułkostrzykawka 0,5 ml (do jednorazowego podania) zawiera 3; 4,5; 6 lub 9 mln. j.m. interferonu alfa-2a oraz 1 igła 16-5/10 do iniekcji podskórnych. 

Ampułka szklana 1 ml, butylowy korek pokryty warstwą PTFE (fluoro-żywica D3), końcówka butylowego korka pokryta warstwą ETFE (fluoro-żywica D), tłok wykonany z polietylenu, igły do iniekcji podskórnych wykonane ze stali, osłonka igły wykonana z polipropylenu. 


1 wkład (do wielokrotnego podawania) zawiera 18 mln. j.m. interferonu alfa-2a w 0,6 ml w opakowaniach zawierających 1 lub 3 sztuki 

Wkład 6 ml wykonany ze szkła typu I (zgodny z Ph. Eur.), tłok pokryty warstwą PTFE (fluoro-żywica D3), butylowy gumowy korek pokryty warstwą PTFE (fluoro-żywica D3) zakończony aluminiową, karbowaną końcówką. 

6.6 Instrukcja stosowania 
Preparat Roferon®-A wkłady do wstrzykiwacza jest przeznaczony do wielokrotnego podawania temu samemu pacjentowi za pomocą wstrzykiwacza Roferon-Pen. Do każdego pobrania leku należy stosować nową jałową igłę. Każde opakowanie wstrzykiwacza Roferon-Pen zawiera dokładną instrukcję stosowania. Zaleca się stosowanie igieł Penfine®. Możliwe jest stosowanie igieł innego typu. 
Wstrzykiwacz Roferon®-Pen z wkładem można przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez okres maksimum 28 dni. 

7. WYTWÓRCA POSIADAJĄCY ŚWIADECTWO REJESTRACJI 
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Bazylea, Szwajcaria 

8. NUMER ŚWIADECTWA REJESTRACJI: 
Fiolki, Nr Świad. Rej: 6853, 6850, 6852, 6849, 6851 
Ampułkostrzykawki, Nr Świad. Rej: 4651, 4652, 4653, 4654 
Wkłady, Nr Świad. Rej: 8912